TRATAMIENTO DE LA TVP
Tratamiento Farmacológico
El tratamiento farmacológico consiste en la anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF) o de bajo peso molecular (HBPM) en la fase aguda de la enfermedad y anticoagulantes orales en el seguimiento alejado. El uso adecuado de las heparinas ha determinado una disminución de la frecuencia de tromboembolia y de síndrome postflebítico.
Heparinas: La heparina es el tratamiento clásico de la TVP y la TEP. Ante su diagnóstico o fuerte sospecha se debe iniciar el tratamiento con heparina por vía endovenosa o puede utilizarse, en ciertas circunstancias, la heparina de bajo peso molecular.
Heparina no fraccionada y de bajo peso molecular en el tratamiento dela TVP y la TEP: Las HBPM constituyen una excelente alternativa a la HNF para el tratamiento de la TEP y la TVP. Se han publicado más de veinte ensayos randomizados y dos metaanálisis restringidos a pacientes con TVP que muestran similitud o cierta ventaja de las HBPM.
Recomendación de las guías ACCP:
• HBPM, HNF endovenosa o subcutánea o fondaparinux. Recomendación clase I, nivel de evidencia A.
• Tratamiento con HBPM, HNF o fondaparinux por 5 días mínimo y hasta obtener un RIN mayor a 2 por 24 horas. Recomendación clase I, nivel deevidencia C
Pentasacáridos
En dos ensayos el fondaparinux mostró ser no inferior a la HBPM comotratamiento inicial en la enfermedad tromboembólica en relación atromboembolia recurrente, mortalidad y sangrado mayor.
Antitrombínicos directos e inhibidores directos del factor Xa
El ximelagatran/ melagatran, el primero de administración oral y el segundo de administración parenteral son drogas de acción directa sobre la trombina, pero han sido retirados del mercado farmacéutico por toxicidad hepática y la posibilidad de complicaciones coronarias. El dabigatran mostró una eficacia y seguridad similar a la warfarina, sin requerimiento de controles habituales de anticoagulación, salvo en circunstancias específicas. Se perfila como una de las drogas que puede reemplazar a la anticoagulación oral convencional. Los inhibidores directos del factor Xa se encuentran en etapa de investigación clínica,aunque no se han publicado hasta la actualidad estudios de fase III de grandes dimensiones en pacientes con TVP-TEP .
TRATAMIENTO INICIAL DE LA EMBOLIA DE PULMÓN
El tratamiento inicial clásico de la embolia de pulmón es la heparina no fraccionada. Cinco ensayos y un metaanálisis han evaluado comparativamente el uso de HBPM ante la alta sospecha de TEP, con resultados similares con la HNF en términos de recurrencia clínica, sangrado mayor y mortalidad. En nuestra opinión, no hay suficientes estudios comparativos entre las HBPM y la heparinaregular concentrada, dado que la incidencia global de complicaciones fue baja con cualquiera de los tratamientos aplicados. Su selección dependerá de la disponibilidad y los costos.Recomendación de las guías ACCP:
• HBPM, HNF endovenosa o subcutánea o fondaparinux. Recomendación clase I, nivel de evidencia A.
• Tratamiento con HBPM, HNF o fondaparinux por 5 días mínimo y hastaobtener un RIN mayor a 2 por 24 horas. Recomendación clase I, nivel deevidencia C
• En TEP no masivo, HBPM sobre HNF. Recomendación clase I, nivel deevidencia A
- En pacientes con utilización de fibrinolíticos, HNF endovenosa sobre HNFsubcutánea, HBPM y fondaparinux. Recomendación clase I, nivel de evidencia C
Heparina no fraccionada
En los pacientes con embolia de pulmón, el tratamiento anticoagulante clásico es la heparina regular no fraccionada por infusión venosa continua con un esquema similar al recomendado para la TVP.Diferentes heparinas de bajo peso molecular. En un metaanálisis en el que se compararon cinco HBPM (dalteparina,enoxaparina, nadroparina, reviparina y tinzaparina) en el tratamiento de la TVP en forma indirecta no se observaron diferencias significativas entre ellas. Complicaciones durante el tratamiento con heparina:
Trombocitopenia La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) tiene una frecuencia del 1 al 3% y habitualmente aparece a los 5 a 10 días de iniciado el tratamiento.
Osteoporosis: La osteoporosis se presenta en el 2 a 3% de los pacientes luego de tratamientos muy prolongados, habitualmente mayores de 3 a 6 meses
Hemorragias: Las hemorragias durante el tratamiento con heparina se deben a factores múltiples, y sólo están moderadamente asociadas con una anticoagulación excesiva expresada por un tiempo de cefalina-caolín por encima del límite terapéutico de 2,5. La neutralización puede lograrse con la administración de sulfato o clorhidrato de protamina IV en dosis de 1 mg para neutralizar 1 mg (100 UI) de heparina, por lo que se requiere conocer la dosis de HNF utilizada y el intervalo transcurrido desde su administración.
Otras: En las inyecciones subcutáneas puede presentarse necrosis de la piel y reacciones dérmicas. También se ha descrito hiperaldosteronismo y alopecia. El aumento de las transaminasas hepáticas es posible pero poco común.
Tratamiento domiciliario de la TVP
La terapéutica domiciliaria con HBPM se evaluó en ensayos prospectivos que compararon un esquema terapéutico de tratamiento domiciliario con HBPM en dosis ajustadas cada 12 horas contra el tratamiento hospitalario con heparina regular no fraccionada y se ha demostrado que es eficaz y segura en términos de progresión del trombo y embolización.
La administración de la dosis total de HBPM en una sola inyección cada 24 horas es tan eficaz y segura como el régimen de administrar la dosis total dividida en dos inyecciones diarias.
La selección del paciente para tratamiento domiciliario exige descartar lapresencia o posibilidad de embolia de pulmón.
Recomendación de las guías ACCP:
• Preferencia de heparina de bajo peso molecular en una o dos dosis diarias en forma ambulatoria si es posible, sobre heparina no fraccionadaendovenosa. Recomendación clase I, nivel de evidencia C
Criterios de externación temprana en pacientes con diagnóstico probable de TVP: Los pacientes con diagnóstico de TVP deben ser hospitalizados para iniciar la terapéutica anticoagulante en forma inmediata. Si durante los primeros 2 a 3días no ocurren complicaciones embólicas o hemorrágicas, pueden ser externados y controlados en su domicilio, lo cual siempre debe efectuarse bajo supervisión médica estricta y controles hematológicos, principalmente de los niveles plaquetarios. Hyers y col. puntualizan los elementos mínimos que deben considerarse cuando se quiere externar tempranamente o se quiere realizar terapéutica domiciliaria.
Elementos mínimos para la externación temprana de pacientes con TVP
- Pacientes estables con signos vitales normales
- Riesgo bajo de hemorragia
- Ausencia de insuficiencia renal severa
- Administración de HBPM y anticoagulación oral práctica y segura
- Sistema adecuado de detección y tratamiento de eventuales tromboembolias o complicaciones hemorrágicas
ANTICOAGULACIÓN ORAL
El tratamiento con los anticoagulantes orales debe comenzar al mismo tiempo que la anticoagulación con heparina. Durante la etapa temprana del tratamientocon dicumarínicos, el objetivo terapéutico es alcanzar por dos días consecutivos un dosaje de los factores K-dependientes por debajo del 30%. Debe mantenerse la anticoagulación con heparina por lo menos durante 5 días a partir del momento de haber comenzado la administración de dicumarínicos. Recomendación de las guías ACCP:
• Antagonistas de la vitamina k en el tratamiento crónico. Recomendaciónclase I, nivel de evidencia A.
El tratamiento con los anticoagulantes orales debe comenzar al mismo tiempo que la anticoagulación con heparina.Recomendación clase I, nivel de evidencia A
Criterio de anticoagulación adecuada inicial con dicumarínicos
Durante la etapa temprana del tratamiento con dicumarínicos, el objetivo terapéutico es alcanzar por dos días consecutivos un dosaje de los factores K dependientespor debajo del 30%. Lograr este efecto puede llevar alrededor de 5a 7 días, momento en el cual se suspende la terapéutica con heparina.
Elección del anticoagulante oral
El acenocumarol es la droga más conveniente en la terapéutica anticoagulantepor vía oral. Tiene un nivel similar de beneficio y seguridad terapéutica que la warfarina, pero menos posibilidad de embriopatías, menor costo y un perfil farmacocinético de un efecto más rápido y mayor facilidad para revertir su actividad anticoagulante cuando esto es necesario. Como desventaja, el acenocumarol produce una anticoagulación menos estable.
Duración del tratamiento de las TVP
Recomendación de las guías ACCP:
• Riesgo bajo: factores de riesgo temporarios (cirugía): 3 meses.Recomendación clase I, nivel de evidencia A.
• Riesgo alto: enfermedad tromboembólica recurrente: tratamiento prolongado. recomendación clase I, nivel de evidencia A.
• TVP-TEP idiopática: 3 meses de anticoagulación mejor que tratamientos máscortos. Recomendación clase I, nivel de evidencia A
• Luego de 3 meses evaluar riesgo beneficio de continuar con tratamiento.Recomendación clase I, nivel de evidencia C
• En caso de bajo riesgo de sangrado y buen control de anticoagulacióncontinuar con tratamiento prolongado. Recomendación clase I, nivel deevidencia A.
Tratamiento convencional vs. tratamiento de baja intensidad
La anticoagulación prolongada de baja intensidad es superior al placebo pero inferior a la anticoagulación estándar en la prevención de recurrencias, sin disminución en el riesgo de sangrado mayor.
Recomendación de las guías ACCP:
• Se recomienda ajustar la dosis de anticoagulantes para mantener un RIN entre 2 y 3 independientemente de la duración del tratamiento.Recomendación clase I, nivel de evidencia A.
• Para pacientes con TVP idiopática que prefieren control de RIN menosfrecuente se prefiere terapia de baja intensidad (RIN 1,5-1,9) antes que la suspensión del tratamiento. Recomendación clase I, nivel de evidencia A
Las HBPM en el tratamiento prolongado de las TVP
La terapéutica con anticoagulantes orales está formalmente contraindicada en el primer trimestre del embarazo por la posibilidad de desarrollo de embriopatías,circunstancia en la que puede suplantarse por HBPM.En pacientes con cáncer, el tratamiento prolongado con HBPM en comparacióncon dicumarínicos mostró una reducción significativa en el desarrollo de TEP orecurrencia de TVP.
Recomendación de las guías ACCP:
• Tratamiento de 3 a 6 meses con HBPM y luego anticoagulación prolongada en pacientes con cáncer. Recomendación clase I, nivel deevidencia A.
• Posteriormente tratamiento con HBPM o anticoagulantes orales de manera indefinida o hasta que el cáncer sea resuelto. Recomendación clase I, nivelde evidencia C
TRATAMIENTO MECANICO
Los métodos mecánicos como la compresión con medias elásticas son útiles en la prevención de la TVP y contribuyen a disminuir la incidencia del síndrome postflebítico en pacientes con TVP establecida.La movilización precoz no aumenta el riesgo de complicaciones y mejora el dolor y el edema.
Recomendación de las guías ACCP:
• Compresión con medias elásticas, iniciando inmediatamente luego de la anticoagulación, durante los primeros dos años, o más si hay síntomas de síndrome postrombótico. Recomendación clase I, nivel de evidencia A.
• Movilización precoz. Recomendación clase I, nivel de evidencia A.
Interrupción del flujo en la vena cava inferior: El fracaso de las medidas farmacológicas o cuando éstas están contraindicadas,los métodos de interrupción del flujo en la vena cava inferior pueden prevenir la embolia pulmonar.
Recomendación de las guías ACCP:
• Interrupción de vena cava ante la contraindicación de anticoagular.Recomendación clase II, nivel de evidencia C.Las indicaciones para la utilización de estas técnicas son:
1) Pacientes con contraindicación de tratamiento anticoagulante:
• Por antecedentes de enfermedades hemorragíparas.
• Riesgo neurológico: traumas importantes recientes (especialmente concompromiso neurológico), hemorragias cerebrales o subaracnoideasrecientes, cirugía reciente del sistema nervioso central.
• Insuficiencia renal severa.
2) Refractariedad clínica a la anticoagulación:
• Complicaciones tromboembólicas a pesar de una terapéutica adecuada conheparina.
• Embolia pulmonar recurrente e hipertensión pulmonar.
3) La presencia de un trombo flotante en cola de cometa en la corriente de la vena cava y la tromboembolia recurrente en pacientes con enfermedades malignas también son indicaciones para la colocación de un filtro.
TROMBOLITICOS EN LA TVP: El tratamiento fibrinolítico se asocia con mayor permeabilidad venosa, mayor lisis total del coágulo, menor desarrollo de síndrome post-trombótico, y mayor riesgo de sangrado mayor no cerebral.Recomendación de las guías ACCP:
• En pacientes seleccionados, con TVP extensa proximal y bajo riesgo desangrado, trombolíticos locales guiados por catéter. Recomendación clase II,nivel de evidencia B.
• Se recomienda el tratamiento local asistido por fragmentación y/o aspiración de trombos. Recomendación clase II, nivel de evidencia C
• Posterior corrección de las lesiones venosas remanentes con angioplastia con balón o stent. Recomendación clase II, nivel de evidencia C
• En pacientes seleccionados, con TVP extensa proximal y bajo riesgo desangrado, con imposibilidad de utilizar trombolíticos locales guiados porcatéter y fragmentación y/o aspiración, trombolíticos sistémicos.Recomendación clase II, nivel de evidencia B.
TROMBOLITICOS EN EL TEP
Un metaanálisis de 11 ECR mostró que el tratamiento fibrinolítico no redujo el riesgo de muerte o TEP recurrente. Existió una reducción significativa de muerte y TEP recurrente en el análisis de los estudios que enrolaron pacientes con inestabilidad hemodinámica. El tratamiento se asoció con un aumento no significativo de sangrado mayor y un incremento significativo de sangrado menor. El empleo de fibrinolíticos se asoció con una mejoría hemodinámica y angiográfica precoz, en comparación con heparina sola, sin diferencias a partirdel 5° al 7° día. No hubo diferencias entre los distintos agentes trombolíticos.Recomendación de las guías ACCP:
• En contra del uso sistemático de fibrinolíticos. Recomendación clase I, nivel de evidencia B.
• Pacientes con inestabilidad hemodinámica sin contraindicaciones.Recomendación clase I, nivel de evidencia B.
• En pacientes sin hipotensión pero considerados de alto riesgo clínico, y bajoriesgo de sangrado. La decisión dependerá de la evaluación de la extensióndel TEP, el pronóstico y el riesgo de sangrado. Recomendación clase II, nivelde evidencia B
• En la mayoría de pacientes con TEP, se recomienda en contra del uso detrombolíticos. Recomendación clase I, nivel de evidencia B
• Uso sistémico mejor que guiado por catéter pulmonar. Recomendación claseI, nivel de evidencia B
• Régimen de administración corta (2 horas) antes que infusión prolongada (24horas). Recomendación clase I, nivel de evidencia B
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES FINALES
En el tratamiento de la TVP y la TEP es importante indicar una estrategia inmediata de anticoagulación con un esquema clásico de HNF o con las nuevas terapéuticas con HBPM.En el caso de utilizar HNF IV se requiere un control adecuado de anticoagulación que lleve el tiempo de cefalina-caolín (APTT o KPTT) a 2,5 veces el basal eidealmente a través del dosaje de antifactor X activado (aFXa) para mantenerlo entre 0,7 y 1,0 UI. Todas las HBPM parecen igualmente eficaces en los diferentes estudios en que se han evaluado, pero los estudios comparativos entre ellas aún son insuficientes como para que permitan establecer una preferencia.
La TVP puede tatarse con HBPM con un esquema terapéutico domiciliario enpacientes no complicados.Resultados indirectos indican que la dosis total de HBPM en 1 o 2 inyecciones diarias tendrían efectos similares. Cuando la TVP es complicada o se confirma TEP también pueden utilizarse HBPM pero sólo en un contexto hospitalario.La heparina regular concentrada subcutánea y la HBPM son igualmente eficaces y seguras y pueden emplearse cuando la HBPM no está disponible o su precio no resulta accesible.Los métodos de elastocompresión complementan el tratamiento anticoagulante . El tratamiento anticoagulante oral debe iniciarse juntamente con la administración de la heparina, la cual se suspende cuando los niveles de factoresVII y II estén por debajo del 30% o al menos después de 5 a 7 días.Durante el tratamiento con anticoagulantes orales crónico la RIN debemantenerse entre 2 y 3. Es importante controlar las interacciones medicamentosas que potencian o inhiben la acción de los dicumarínicos. El dosaje de factores K-dependientespuede ser necesario en estas circunstancias. Los antitrombínicos directos y los inhibidores directos del factor Xa son drogas atractivas para el futuro reemplazo de los anticoagulantes orales, debido a su efectividad y seguridad similares, sin necesidad de realizar controles de anticoagulación periódicos. Estos datos deberán confirmarse en estudios degrandes dimensiones.Cuando la terapéutica anticoagulante está contraindicada o ante complicaciones tromboembólicas durante el tratamiento adecuado con heparina, están indicadoslos métodos que interrumpen el flujo de la vena cava inferior.El tratamiento con trombolíticos debe reservarse para pacientes con inestabilidadhemodinámica.
ACENOCUMAROL: El empleo
concomitante con los medicamentos siguientes puede potenciar el efecto anticoagulante: alopurinol, esteroides
anabólicos, andrógenos, antiarrítmicos ( por ej.: amiodarona, quinidina), antibióticos ( por ej. eritromocina, tetraciclinas,
neomicina, cloranfenicol), ácido clofibrico, así como sus derivados y análogos estructurales, disulfiram, ácido etacrínico,
glucagón, antagonistas de los receptores de histamina H2, derivados de imidazol (por ej. metronidazol, miconazol,
incluso aplicado localmente), sulfamidas de acción prolongada (inclusive cotrimoxazoles), hipoglicemiantes orales,
hormonas toroideas (inclusive Dextrotiroxina), sulfinpirazona. Se desaconseja la administración de acenocumarol con
sustancias que modifique la hemostasis ya que puede reforzarse el efecto anticoagulante y aumentar el peligro de
hemorragias gastrointestinales. Entre tales fármacos se encuentran principalmente la heparina y los siguientes
inhibidores de agregación plaquetaria: ácido salicílico y derivados, y fenilbutazona u otros derivados pirazolónicos.
Cuando acenocumarol se combine con otros antiinflamatorios no esferoidales se recomienda, con precaución, controlar
más a menudo la coagulación. El empleo concomitante con los medicamentos siguientes puede disminuir el efecto
anticoagulante: aminoglutetimida, barbitúricos, carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, anticonceptivos orales,
rifampicina y diuréticos tiazídicos. La administración simultánea de acenocumarol con derivados de la hidantoína puede
elevar la concentración sérica de ésta. Administrado con derivados de la sulfonilurea puede incrementarse el efecto
hipoglicemiante de éstos.
