Las afecciones cardiovasculares constituyen la
principal causa de muerte en el mundo. Afectan principalmente a personas
jóvenes, económicamente activas, lo que genera un gran impacto a nivel
socioeconómico y un aumento considerable de los costos en salud
pública. El estrés y los malos hábitos higiénico-dietéticos son, en
parte, responsables de esta situación.
Conocer sus diferentes formas de presentación y el mecanismo por el cual se instala la enfermedad cardiovascular es de gran utilidad para lograr prevenirla. Una vez instalada, nos brinda las herramientas para lograr arribar a un diagnóstico y tratamiento precoz.
La compleja red de interacciones biológicas y las consecuencias orgánicas del desequilibrio ponen a la luz los beneficios reales de nuestras intervenciones médicas. El endotelio vascular es un órgano verdadero dentro de otros órganos. Pesa casi 3,5 kilogramos, el 5% del peso corporal total en un adulto de setenta kilogramos, y tiene una longitud de cincuenta micrómetros y un ancho promedio de diez micrómetros. Sus células consumen gran cantidad de energía debido a su activo metabolismo. Ejerce gran cantidad de funciones. Es el encargado de la hemostasis y homeostasis vascular, regula la vasodilatación, la inflamación y la proliferación celular, además de modular el equilibrio entre la trombosis y la fibrinólisis. Constituye una verdadera barrera selectiva que separa y regula el intercambio entre las células sanguíneas y el resto de los tejidos.
La disfunción endotelial es considerada como el primer paso en la evolución de la arteriosclerosis. Esta disfunción se caracteriza principalmente por una reducción en la biodisponibilidad de óxido nítrico e implica la presencia de anormalidades en la integridad del endotelio y en la homeostasis vascular. Todos los factores de riesgo están asociados con la disfunción del endotelio a través del estrés oxidativo directo o indirecto. La oxidación de lipoproteínas de baja densidad y el eje renina-angiotensina-aldosterona juegan un rol importante en su patogenia.
A través de la disfunción del endotelio se genera un aumento en el pasaje de lipoproteínas de baja densidad unidas a lípidos hacia el subendotelio y se inicia un proceso inflamatorio que culmina con la formación de la placa de ateroma. Todo el proceso se desarrolla en medio de un estado sistémico protrombótico. Estas condiciones conducen al accidente de placa, situación que constituye la génesis principal de la cardiopatía isquémica.
El interés científico acerca de la forma de inicio de la enfermedad aterosclerótica y del papel que juegan los principales factores intervinientes condujeron a la realización de este trabajo de revisión para comprender de qué manera y por qué motivo se termina por quebrar este equilibrio fisiológico.
El objetivo de esta revisión es exponer los mecanismos biomoleculares por los cuales la disfunción endotelial es considerada como el principal desorden orgánico que lleva paulatinamente a la formación de la placa de ateroma y a su posterior disrupción y trombogénesis, todos ellos mecanismos que conducen a la obstrucción parcial o total de la luz vascular, con la consecuente isquemia y necrosis tisular.
Desarrollo
Conocer sus diferentes formas de presentación y el mecanismo por el cual se instala la enfermedad cardiovascular es de gran utilidad para lograr prevenirla. Una vez instalada, nos brinda las herramientas para lograr arribar a un diagnóstico y tratamiento precoz.
La compleja red de interacciones biológicas y las consecuencias orgánicas del desequilibrio ponen a la luz los beneficios reales de nuestras intervenciones médicas. El endotelio vascular es un órgano verdadero dentro de otros órganos. Pesa casi 3,5 kilogramos, el 5% del peso corporal total en un adulto de setenta kilogramos, y tiene una longitud de cincuenta micrómetros y un ancho promedio de diez micrómetros. Sus células consumen gran cantidad de energía debido a su activo metabolismo. Ejerce gran cantidad de funciones. Es el encargado de la hemostasis y homeostasis vascular, regula la vasodilatación, la inflamación y la proliferación celular, además de modular el equilibrio entre la trombosis y la fibrinólisis. Constituye una verdadera barrera selectiva que separa y regula el intercambio entre las células sanguíneas y el resto de los tejidos.
La disfunción endotelial es considerada como el primer paso en la evolución de la arteriosclerosis. Esta disfunción se caracteriza principalmente por una reducción en la biodisponibilidad de óxido nítrico e implica la presencia de anormalidades en la integridad del endotelio y en la homeostasis vascular. Todos los factores de riesgo están asociados con la disfunción del endotelio a través del estrés oxidativo directo o indirecto. La oxidación de lipoproteínas de baja densidad y el eje renina-angiotensina-aldosterona juegan un rol importante en su patogenia.
A través de la disfunción del endotelio se genera un aumento en el pasaje de lipoproteínas de baja densidad unidas a lípidos hacia el subendotelio y se inicia un proceso inflamatorio que culmina con la formación de la placa de ateroma. Todo el proceso se desarrolla en medio de un estado sistémico protrombótico. Estas condiciones conducen al accidente de placa, situación que constituye la génesis principal de la cardiopatía isquémica.
El interés científico acerca de la forma de inicio de la enfermedad aterosclerótica y del papel que juegan los principales factores intervinientes condujeron a la realización de este trabajo de revisión para comprender de qué manera y por qué motivo se termina por quebrar este equilibrio fisiológico.
El objetivo de esta revisión es exponer los mecanismos biomoleculares por los cuales la disfunción endotelial es considerada como el principal desorden orgánico que lleva paulatinamente a la formación de la placa de ateroma y a su posterior disrupción y trombogénesis, todos ellos mecanismos que conducen a la obstrucción parcial o total de la luz vascular, con la consecuente isquemia y necrosis tisular.
Desarrollo
El proceso aterosclerótico se inicia en la vida
intrauterina y permanece asintomático hasta los cuarenta a sesenta años
de edad. En más de la mitad de los casos, se manifiesta como un evento
isquémico agudo.
La formación de la estría grasa (antecesor de la placa de ateroma) es un proceso dinámico documentado desde la vida fetal, y el hecho de que progrese a menor o mayor velocidad depende casi exclusivamente de los factores de riesgo asociados y del tiempo de exposición a éstos.
Los factores de riesgo son condiciones naturales o hábitos adquiridos que predisponen a este padecimiento. Algunos son no modificables, como la edad, el sexo y los antecedentes hereditarios. Otros son modificables, como la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la diabetes, el tabaquismo, la obesidad y el sedentarismo.1 Recientemente se han reconocido también como factores riesgo los estados inflamatorios (enfermedades infecciosas), los valores aumentados de proteína C reactiva y la hiperhomocisteinemia.2 La presencia de estos factores de riesgo genera la producción de especies reactivas del oxígeno que reaccionan contra la célula endotelial provocando su disfunción.
Podemos así afirmar que el estrés oxidativo es el nexo que une a los factores de riesgo con la disfunción del endotelio.
Funciones del endotelio
La formación de la estría grasa (antecesor de la placa de ateroma) es un proceso dinámico documentado desde la vida fetal, y el hecho de que progrese a menor o mayor velocidad depende casi exclusivamente de los factores de riesgo asociados y del tiempo de exposición a éstos.
Los factores de riesgo son condiciones naturales o hábitos adquiridos que predisponen a este padecimiento. Algunos son no modificables, como la edad, el sexo y los antecedentes hereditarios. Otros son modificables, como la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la diabetes, el tabaquismo, la obesidad y el sedentarismo.1 Recientemente se han reconocido también como factores riesgo los estados inflamatorios (enfermedades infecciosas), los valores aumentados de proteína C reactiva y la hiperhomocisteinemia.2 La presencia de estos factores de riesgo genera la producción de especies reactivas del oxígeno que reaccionan contra la célula endotelial provocando su disfunción.
Podemos así afirmar que el estrés oxidativo es el nexo que une a los factores de riesgo con la disfunción del endotelio.
Funciones del endotelio
El endotelio actúa para mantener la homeostasis
vascular a través de múltiples y complejas interacciones celulares.
Específicamente, el endotelio regula el tono vascular balanceando la
producción de vasodilatadores como el óxido nítrico y vasoconstrictores
como la endotelina-1 (Figura 1). El
óxido nítrico es sintetizado a partir del sustrato L-arginina y actúa
sobre sus diversos órganos efectores, como el músculo liso vascular,
provocando su relajación; el músculo cardíaco, en el que también provoca
su relajación; las plaquetas, sobre las que tiene un efecto
antiadhesivo; y sobre el mismo endotelio, provocando relajación de su
citoesqueleto y aumento de la función de impermeabilidad selectiva. Por
el contrario, la endotelina-1 es considerada en la actualidad como el
vasoconstrictor más potente de la economía. Otra acción del endotelio es
controlar el flujo sanguíneo y la coagulación a través de factores que
regulan la actividad plaquetaria, la cascada de la coagulación y el
sistema fibrinolítico (Figura 2).
También produce prostaciclinas antiagregantes y genera una acción
fibrinolítica relacionada con la síntesis y secreción del activador del
plasminógeno tisular, que cataliza la formación de plasmina, una
sustancia que evita la formación del trombo definitivo por inhibición de
la acción de la fibrina. Tiene la capacidad de producir citoquinas y
moléculas de adhesión que regulan y dirigen el proceso inflamatorio,3 participando en la función de defensa del organismo a través de la activación de neutrófilos y macrófagos.
Figura 1. Regulación del tono vascular mediante el equilibrio entre los factores vasoconstrictores y vasodilatadores del endotelio. ADPasa: adenosín difosfatasa. FHDE: factor hiperpolarizante derivado del endotelio. FAP: factor activador de plaquetas. TXA2: tromboxano A2. Fuente: Braunwald E, Zipes D, Libby P. Braunwald´s Cardiología. 6a. ed. Marbán Libros, 2004, p. 2588.
Figura 2. Equilibrio entre las
propiedades antitrombóticas y protrombóticas del endotelio vascular. En
general, las propiedades antitrombóticas dominan el endotelio intacto
bajo condiciones fisiológicas normales. Por el contrario, las
propiedades protrombóticas se expresan siempre que se activa o se altera
el endotelio. GAG: glucosaminoglucanos. AT III: antitrombina III. IVFT: inhibidor de la vía del factor tisular. ATP-u: activador tisular del plasminógeno tipo uroquinasa. IAP: inhibidor de la activación del plasminógeno. IFAT: inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina. FvW: factor de von Willebrand. FAP:
factor activador de las plaquetas. Fuente: Braunwald E, Zipes D, Libby
P. Braunwald´s Cardiología. 6a. ed. Marbán Libros, 2004, p. 2588.
Todos los estadios en el proceso aterosclerótico están
caracterizados por la presencia de cambios funcionales y morfológicos en
el endotelio conocidos como disfunción endotelial (Figura 3).
Es el estado más representativo de los cambios iniciales de la
aterogénesis. Representa un término colectivo que incluye una serie de
cambios que el endotelio desarrolla durante el proceso aterogénico,
entre los cuales se encuentra la pérdida de las propiedades
anticoagulantes, un incremento en las expresión de moléculas de adhesión
y un incremento del tono vascular como consecuencia de la disminución
en la biodisponibilidad del óxido nítrico.5
Figura 3. Eventos iniciales en la
evolución de la estría grasa. Los monocitos se adhieren al endotelio que
está inducido a expresar moléculas de adhesión como consecuencia del
estímulo inflamatorio. Los monocitos adheridos migran al subendotelio y
se diferencian a macrófagos. Al endocitar oxLDL vía receptores scavenger
(carroñeros) se tranforman en células espumosas. Fuente: Van Haelst PL,
Ziijstra F, May JF. Mechanisms and correlates of inflammation in
atherosclerosis. Introduction and aims of the thesis. 2002, p.16.
El endotelio, en estas condiciones, se torna mucho más permeable al paso de macromoléculas como las LDL-colesterol.
Muchos genes fueron identificados como susceptibles a las variaciones del flujo sanguíneo, como aquel que codifica para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el activador tisular del plasminógeno y las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1. Las formas oxidadas modificadas de las LDL-colesterol son identificadas también como unas de las principales inductoras de la disfunción endotelial. Inducen cambios fenotípicos en las células del endotelio, que comienzan a expresar moléculas de adhesión facilitando la adhesión de monocitos y linfocitos al endotelio, los que comienzan a sintetizar y liberar quimioquinas para atraer al resto de las células inflamatorias circulantes.5
Cuando el endotelio se encuentra disfuncionante, se genera un medio proaterogénico donde media la inflamación, la proliferación celular y la trombosis. A nivel del endotelio se comienzan a expresar moléculas de adhesión como las selectinas, y las ya mencionadas moléculas de adhesión vascular celular (V-CAM) e intercelular (I-CAM). Se inicia la síntesis y liberación de citoquinas inflamatorias y proteínas quimiotácticas, que tienen como finalidad reclutar células inflamatorias, principalmente monocitos y linfocitos T.
Los monocitos que se encuentran en el subendotelio se activan y transforman en macrófagos que retroalimentan el proceso estimulando la migración de un número mayor de monocitos. Mientras tanto, las células de la capa muscular lisa se modulan a secretoras y comienzan a sintetizar matriz colágena, que más tarde constituirá la capa fibrosa de la placa.
Tanto los clásicos como los nuevos factores de riesgo estimulan la generación de especies reactivas del oxígeno que conducen al estrés oxidativo.
De manera directa o indirecta a través de las proteínas de shock térmico-60 (heat shock protein-60/ HSP-60) se bloquea al inhibidor del factor nuclear kappa-beta (I-κβ) lo que permite su replicación. El factor nuclear kappa-beta (NF-κβ) es un factor de transcripción que regula la expresión de varios genes que se relacionan con el proceso inflamatorio, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleuquinas 1 y 6, moléculas de adhesión y citoquinas, inhibiéndose la acción de la óxido nítrico sintetasa constitutiva endotelial (eNOS) con la consecuente disminución en la síntesis y biodisponibilidad del óxido nítrico, lo cual altera el equilibrio homeostático a favor de las sustancias vasoconstrictoras, proaterogénicas y protrombóticas como la angiotensina II (ATII). A su vez, varias de las citoquinas inflamatorias promueven la síntesis del NF-κβ retroalimentándose el proceso inflamatorio.
Los múltiples factores de riesgo generan estrés oxidativo y por este mecanismo conducen a la disfunción del endotelio. En estadios avanzados predominan los mecanismos de vasoconstricción, proliferación celular, inflamación y trombosis.
La disfunción del endotelio no solo contribuye a la instalación de la enfermedad aterosclerótica sino que es la responsable de su progresión y de la desprotección de las placas de alto riesgo que evolucionan a la rotura, de la instalación del trombo obstructivo u oclusivo, y hasta de su posible fibrinólisis.6
Estrés oxidativo
Muchos genes fueron identificados como susceptibles a las variaciones del flujo sanguíneo, como aquel que codifica para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el activador tisular del plasminógeno y las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1. Las formas oxidadas modificadas de las LDL-colesterol son identificadas también como unas de las principales inductoras de la disfunción endotelial. Inducen cambios fenotípicos en las células del endotelio, que comienzan a expresar moléculas de adhesión facilitando la adhesión de monocitos y linfocitos al endotelio, los que comienzan a sintetizar y liberar quimioquinas para atraer al resto de las células inflamatorias circulantes.5
Cuando el endotelio se encuentra disfuncionante, se genera un medio proaterogénico donde media la inflamación, la proliferación celular y la trombosis. A nivel del endotelio se comienzan a expresar moléculas de adhesión como las selectinas, y las ya mencionadas moléculas de adhesión vascular celular (V-CAM) e intercelular (I-CAM). Se inicia la síntesis y liberación de citoquinas inflamatorias y proteínas quimiotácticas, que tienen como finalidad reclutar células inflamatorias, principalmente monocitos y linfocitos T.
Los monocitos que se encuentran en el subendotelio se activan y transforman en macrófagos que retroalimentan el proceso estimulando la migración de un número mayor de monocitos. Mientras tanto, las células de la capa muscular lisa se modulan a secretoras y comienzan a sintetizar matriz colágena, que más tarde constituirá la capa fibrosa de la placa.
Tanto los clásicos como los nuevos factores de riesgo estimulan la generación de especies reactivas del oxígeno que conducen al estrés oxidativo.
De manera directa o indirecta a través de las proteínas de shock térmico-60 (heat shock protein-60/ HSP-60) se bloquea al inhibidor del factor nuclear kappa-beta (I-κβ) lo que permite su replicación. El factor nuclear kappa-beta (NF-κβ) es un factor de transcripción que regula la expresión de varios genes que se relacionan con el proceso inflamatorio, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleuquinas 1 y 6, moléculas de adhesión y citoquinas, inhibiéndose la acción de la óxido nítrico sintetasa constitutiva endotelial (eNOS) con la consecuente disminución en la síntesis y biodisponibilidad del óxido nítrico, lo cual altera el equilibrio homeostático a favor de las sustancias vasoconstrictoras, proaterogénicas y protrombóticas como la angiotensina II (ATII). A su vez, varias de las citoquinas inflamatorias promueven la síntesis del NF-κβ retroalimentándose el proceso inflamatorio.
Los múltiples factores de riesgo generan estrés oxidativo y por este mecanismo conducen a la disfunción del endotelio. En estadios avanzados predominan los mecanismos de vasoconstricción, proliferación celular, inflamación y trombosis.
La disfunción del endotelio no solo contribuye a la instalación de la enfermedad aterosclerótica sino que es la responsable de su progresión y de la desprotección de las placas de alto riesgo que evolucionan a la rotura, de la instalación del trombo obstructivo u oclusivo, y hasta de su posible fibrinólisis.6
Estrés oxidativo
Los radicales libres son especies químicas que
presentan un electrón suelto o no apareado, lo que los convierte en
especies muy reactivas. Atacan diferentes estructuras produciendo daño a
nivel de las membranas y el citoesqueleto, peroxidación lipídica y daño
directo al ADN.7
El estrés oxidativo no es otra cosa que un disbalance entre las defensas antioxidantes (intrínsecas o extrínsecas) y un exceso en la producción de radicales libres.8,9
Hiperhomocisteinemia
El estrés oxidativo no es otra cosa que un disbalance entre las defensas antioxidantes (intrínsecas o extrínsecas) y un exceso en la producción de radicales libres.8,9
Hiperhomocisteinemia
La homocisteína es un producto normal del metabolismo
de la metionina (aminoácido esencial). Puede ser reciclada a través de
la vía de recuperación de la metionina o de la vía de formación de
cisteína. Este metabolito, en la circulación general y en los tejidos,
por su grupo tiol, tiende a formar puentes disulfuro, tanto entre sus
moléculas como con las de otros compuestos.
Puede considerarse a la homocisteína y los disulfuros que ella forma como pares redox, forma reducida-homocisteína, formas oxidadas-disulfuros (homocistina, homocisteína-cisteína). Además existe una vía alternativa por la cual el óxido nítrico pierde sus propiedades al reaccionar con el grupo sulfhidrilo de la homocisteína para formar S-nitrosohomocisteína.10
En presencia de oxígeno, la homocisteína sufre un proceso de autooxidación con producción de potentes especies reactivas del oxígeno, como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo. La producción de estos radicales libres se ve directamente beneficiada ante los valores patológicamente aumentados de homocisteína (hiperhomocisteinemia) y pueden provocar oxidación de las lipoproteínas de baja densidad además de daño directo y disfunción del endotelio.11
La alteración de los factores genéticos ven afectada la vía de recuperación de cisteína y metionina a partir de homocisteína por mutación en los genes que codifican para la cistationina beta-sintasa y la metileno tetrahidrofolato reductasa, respectivamente. El tabaquismo, el consumo excesivo de café y la baja ingesta de folato también predisponen directamente al aumento plasmático de homocisteína. Está demostrado que una dieta rica en vegetales, frutas, jugo de naranja y cereales está asociada a bajos niveles de homocisteína y altos de ácido fólico.
El ácido fólico y la vitamina B12 son indispensables para la remetilación de homocisteína nuevamente a metionina. La deficiencia subclínica de estas vitaminas puede aumentar la homocisteína plasmática a través de la disminución de la remetilación.12
La exposición prolongada del endotelio a la homocisteína puede generar disminución en la biodisponibilidad del óxido nítrico por dos vías: la primera consiste en la afectación de su síntesis de manera directa o mediada por especies reactivas del oxígeno o por productos resultantes de la peroxidación lipídica. La segunda resulta del agotamiento del gas ya formado al aumentar la posibilidad de formar S-nitrosohomocisteína13 generándose un circulo vicioso que agrava aún más el daño oxidativo y bloquea el efecto vasodilatador y antiaterogénico del óxido nítrico.
Como se mencionó anteriormente, la hiperhomocisteinemia genera un aumento significativo en la producción de anión superóxido. Este radical libre interfiere en forma activa en la biodisponibilidad del óxido nítrico, reacciona con él para formar peroxinitrito (ONOO–) un potente oxidante que puede nitrar las proteínas y generar gran daño celular además de generar disminución en las concentraciones efectivas del óxido nítrico.14
Ungvari y cols.15 demostraron recientemente que la hiperhomociteinemia aumenta la generación de anión superóxido a nivel de las coronarias. Este proceso se llevaría a cabo a través de una vía indirecta donde la homocisteína estimula la expresión del factor de necrosis tumoral alfa que, a su vez, puede aumentar la actividad y expresión vascular de la enzima nicotinamida adenina dinuclétido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) la que resulta ser una fuente importante de anión superóxido.
Además, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina que a nivel subendotelial participa en el crecimiento celular y de la matriz extracelular y activa otras citoquinas proinflamatorias (Figura 4).
Puede considerarse a la homocisteína y los disulfuros que ella forma como pares redox, forma reducida-homocisteína, formas oxidadas-disulfuros (homocistina, homocisteína-cisteína). Además existe una vía alternativa por la cual el óxido nítrico pierde sus propiedades al reaccionar con el grupo sulfhidrilo de la homocisteína para formar S-nitrosohomocisteína.10
En presencia de oxígeno, la homocisteína sufre un proceso de autooxidación con producción de potentes especies reactivas del oxígeno, como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo. La producción de estos radicales libres se ve directamente beneficiada ante los valores patológicamente aumentados de homocisteína (hiperhomocisteinemia) y pueden provocar oxidación de las lipoproteínas de baja densidad además de daño directo y disfunción del endotelio.11
La alteración de los factores genéticos ven afectada la vía de recuperación de cisteína y metionina a partir de homocisteína por mutación en los genes que codifican para la cistationina beta-sintasa y la metileno tetrahidrofolato reductasa, respectivamente. El tabaquismo, el consumo excesivo de café y la baja ingesta de folato también predisponen directamente al aumento plasmático de homocisteína. Está demostrado que una dieta rica en vegetales, frutas, jugo de naranja y cereales está asociada a bajos niveles de homocisteína y altos de ácido fólico.
El ácido fólico y la vitamina B12 son indispensables para la remetilación de homocisteína nuevamente a metionina. La deficiencia subclínica de estas vitaminas puede aumentar la homocisteína plasmática a través de la disminución de la remetilación.12
La exposición prolongada del endotelio a la homocisteína puede generar disminución en la biodisponibilidad del óxido nítrico por dos vías: la primera consiste en la afectación de su síntesis de manera directa o mediada por especies reactivas del oxígeno o por productos resultantes de la peroxidación lipídica. La segunda resulta del agotamiento del gas ya formado al aumentar la posibilidad de formar S-nitrosohomocisteína13 generándose un circulo vicioso que agrava aún más el daño oxidativo y bloquea el efecto vasodilatador y antiaterogénico del óxido nítrico.
Como se mencionó anteriormente, la hiperhomocisteinemia genera un aumento significativo en la producción de anión superóxido. Este radical libre interfiere en forma activa en la biodisponibilidad del óxido nítrico, reacciona con él para formar peroxinitrito (ONOO–) un potente oxidante que puede nitrar las proteínas y generar gran daño celular además de generar disminución en las concentraciones efectivas del óxido nítrico.14
Ungvari y cols.15 demostraron recientemente que la hiperhomociteinemia aumenta la generación de anión superóxido a nivel de las coronarias. Este proceso se llevaría a cabo a través de una vía indirecta donde la homocisteína estimula la expresión del factor de necrosis tumoral alfa que, a su vez, puede aumentar la actividad y expresión vascular de la enzima nicotinamida adenina dinuclétido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) la que resulta ser una fuente importante de anión superóxido.
Además, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina que a nivel subendotelial participa en el crecimiento celular y de la matriz extracelular y activa otras citoquinas proinflamatorias (Figura 4).
Figura 4. Los niveles aumentados de
homocisteína estimulan la expresión del factor de necrosis tumoral
alfa. Esta citoquina activa la NADPH oxidasa, que a su vez genera
grandes cantidades de superóxido (O2–), pero también estimula la producción de óxido nítrico a través de la óxido sintetasa inducible (iNOS). El O2– interactúa con el óxido nítrico y lleva así a la formación peroxinitrito (ONOO–)
con lo que se reduce la biodisponibilidad de óxido nítrico. La
consecuencia de este proceso es la disfunción endotelial. Por vías
separadas el TNF-α aumenta la expresión de otras citoquinas
proinflamatorias y moléculas de crecimiento. En conjunto, estos
mecanismos producen aterosclerosis y trombosis. Fuente: Dr. Ferreira
Ricardo. Hiperhomocisteinemia: nuevos avances en la patogénesis y
resultados de los últimos estudios clínicos, 2003.
Otro punto a tener en cuenta es la acción de la
homocisteína sobre la actividad plaquetaria y la coagulación. En este
sentido, la homocisteína puede alterar la trombosis normal y retardar o
interferir con el proceso de cicatrización de la herida, al alterar la
interacción de la fibronectina con la fibrina, paso fundamental para la
formación del trombo definitivo.16 Por otro lado, la acción
procoagulante de esta molécula se manifiesta con el aumento de forma
indirecta de la activación del factor 5 procoagulante endotelial e
inactivando a la proteína C (una sustancia anticoagulante) y a la
trombomodulina. Cabe destacar que concentraciones fisiológicas de
homocisteína promueven la unión de lipoproteína A a la fibrina,
inhibiendo de esta manera la activación del plasminógeno y por ende la
fibrinólisis. Además, in vitro promueve la adhesión de plaquetas y monocitos a las células endoteliales (Tabla 1).
Por todo lo expuesto, y en base a estudios
epidemiológicos poblacionales, se consideraba a la hiperhomocisteinemia
como un factor de riesgo cardiovascular independiente ya que predispone a
la aterogénesis a través del estrés oxidativo y genera un estado
protrombótico que predispone al accidente de placa.
En el año 2006, el estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo HOPE-2 17 evaluó si el tratamiento con ácido fólico combinado con vitaminas B6 y B12 reducía el riesgo de eventos vasculares mayores en individuos con alto riesgo cardiovascular. Fueron 5.522 pacientes en su mayoría hombres con una media de 55 años y antecedentes de enfermedad vascular o diabetes asignados aleatoriamente a recibir la combinación de ácido fólico más vitamina B6 y B12 vs. placebo, con un seguimiento a cinco años. El end point primario evaluó el combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) y el secundario los eventos isquémicos totales, la mortalidad global, la internación por angina inestable e insuficiencia cardíaca y la incidencia de cáncer y muerte por cáncer. Se detectaron niveles más bajos de homocisteína en el grupo que recibía tratamiento activo. El estudio no demostró ser significativo para ambos end points (Tabla 2).
En el año 2006, el estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo HOPE-2 17 evaluó si el tratamiento con ácido fólico combinado con vitaminas B6 y B12 reducía el riesgo de eventos vasculares mayores en individuos con alto riesgo cardiovascular. Fueron 5.522 pacientes en su mayoría hombres con una media de 55 años y antecedentes de enfermedad vascular o diabetes asignados aleatoriamente a recibir la combinación de ácido fólico más vitamina B6 y B12 vs. placebo, con un seguimiento a cinco años. El end point primario evaluó el combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) y el secundario los eventos isquémicos totales, la mortalidad global, la internación por angina inestable e insuficiencia cardíaca y la incidencia de cáncer y muerte por cáncer. Se detectaron niveles más bajos de homocisteína en el grupo que recibía tratamiento activo. El estudio no demostró ser significativo para ambos end points (Tabla 2).
En el análisis de subgrupos, se evidenció una
significativa menor incidencia de ACV en el grupo tratado activamente
(4,0% vs. 5,3%; p=0,03) y mayor incidencia de internaciones por angina
inestable comparados con los asignados a placebo (9,7% vs. 7,9%;
p=0,03). Este estudio concluye que el suplemento de ácido fólico y
vitaminas del grupo B en pacientes con enfermedad vascular no reduce el
riesgo de presentar eventos cardiovasculares mayores, si bien se asocia
con una reducción en los niveles plasmáticos de homocisteína. El
incremento en el riesgo de internación por angina inestable no es
consistente y podría estar relacionado con dificultades en el
diagnóstico o incluso debido al azar. Del mismo modo, debe interpretarse
cuidadosamente la reducción en la incidencia de ACV ya que los eventos
fueron pocos en número y en la reducción del riesgo se utilizaron
amplios intervalos de confianza.
En el mismo año, el estudio NORVIT,18 en pacientes con infarto agudo de miocardio reciente (dentro de los 7 días), y el VISP (año 2005),19 en enfermos con ACV isquémico, tampoco demostraron disminuir la incidencia de eventos mayores en pacientes tratados con esta combinación.
Analizando los puntos expuestos, es correcto interpretar que la homocisteinemia más que un predictor independiente de mortalidad cardiovascular constituye un marcador temprano de vasculopatía. Esto se desprende a raíz de que los pacientes portadores de enfermedad vascular presentan niveles aumentados de homocisteína en sangre pero la reducción de estos valores no tiene ningún impacto sobre la morbimortalidad ni sobre las internaciones de causa vascular.
Aldosterona
En el mismo año, el estudio NORVIT,18 en pacientes con infarto agudo de miocardio reciente (dentro de los 7 días), y el VISP (año 2005),19 en enfermos con ACV isquémico, tampoco demostraron disminuir la incidencia de eventos mayores en pacientes tratados con esta combinación.
Analizando los puntos expuestos, es correcto interpretar que la homocisteinemia más que un predictor independiente de mortalidad cardiovascular constituye un marcador temprano de vasculopatía. Esto se desprende a raíz de que los pacientes portadores de enfermedad vascular presentan niveles aumentados de homocisteína en sangre pero la reducción de estos valores no tiene ningún impacto sobre la morbimortalidad ni sobre las internaciones de causa vascular.
Aldosterona
La corteza suprarrenal produce hormonas
mineralocorticoideas y glucocorticoideas. Dentro de las primeras, la
principal es la aldosterona, que actúa principalmente a nivel del túbulo
renal colector reteniendo agua y sodio y excretando potasio. Además,
tiene acción sobre otras estructuras como el miocardio y el endotelio.
Los mayores reguladores de la secreción de aldosterona son la angiotensina II, el potasio y la ACTH.
Esta hormona posee la capacidad de inducir o inhibir la síntesis de proteínas y de colágeno por los fibroblastos, y puede generar fibrosis intersticial reactiva a nivel del miocardio, principalmente en pacientes con gran activación del eje renina-angiotensina-aldosterona como consecuencia de la evolución natural de la insuficiencia cardíaca.
La aldosterona provoca disfunción endotelial, principalmente al aumentar la biodisponibilidad de NADPH, generando aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno con el consecuente daño directo del endotelio por estrés oxidativo. Por otro lado, induce inflamación vascular, aumenta la síntesis de colágeno por los fibroblastos, estimula la apoptosis e inhibe o disminuye la producción de óxido nítrico, estimula al gen que codifica para las ICAM-1, favoreciendo así la adhesión de leucocitos al endotelio20 (Figura 5).
Los mayores reguladores de la secreción de aldosterona son la angiotensina II, el potasio y la ACTH.
Esta hormona posee la capacidad de inducir o inhibir la síntesis de proteínas y de colágeno por los fibroblastos, y puede generar fibrosis intersticial reactiva a nivel del miocardio, principalmente en pacientes con gran activación del eje renina-angiotensina-aldosterona como consecuencia de la evolución natural de la insuficiencia cardíaca.
La aldosterona provoca disfunción endotelial, principalmente al aumentar la biodisponibilidad de NADPH, generando aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno con el consecuente daño directo del endotelio por estrés oxidativo. Por otro lado, induce inflamación vascular, aumenta la síntesis de colágeno por los fibroblastos, estimula la apoptosis e inhibe o disminuye la producción de óxido nítrico, estimula al gen que codifica para las ICAM-1, favoreciendo así la adhesión de leucocitos al endotelio20 (Figura 5).
Figura 5. Efectos perjudiciales de la aldosterona. Fuente: Dr. De la Serna Fernando, Insuficiencia cardíaca crónica, 2007, p. 68.
A diferencia de lo que ocurre con la homocisteína, el
bloqueo de los receptores de mineralocorticoides sí demostró reducir la
incidencia de eventos mayores.
El estudio RALES, en el año 1999,21 asignó en forma aleatoria pacientes portadores de insuficiencia cardíaca crónica en clase funcional III-IV (de la NYHA) con fracción de eyección ventricular menor o igual al 35%, que recibían tratamiento óptimo, a recibir diferentes dosis de espironolactona vs. placebo. Este estudio evidenció una reducción significativa de la mortalidad y morbilidad en pacientes portadores de insuficiencia cardíaca severa tratados con dosis habituales de fármacos.
El estudio EPHESUS, en el año 2003,22 aleatorizó un número mayor de pacientes con IAM (entre 3 y 14 días del evento), fracción de eyección menor del 40% y clínica de insuficiencia cardíaca (no excluyente para los pacientes diabéticos) a recibir placebo o eplerenona. Demostró una reducción de la mortalidad de causa cardíaca a expensas de la reducción de la muerte súbita y una significativa disminución en el número de internaciones por insuficiencia cardíaca (Figuras 6 y 7).
El estudio RALES, en el año 1999,21 asignó en forma aleatoria pacientes portadores de insuficiencia cardíaca crónica en clase funcional III-IV (de la NYHA) con fracción de eyección ventricular menor o igual al 35%, que recibían tratamiento óptimo, a recibir diferentes dosis de espironolactona vs. placebo. Este estudio evidenció una reducción significativa de la mortalidad y morbilidad en pacientes portadores de insuficiencia cardíaca severa tratados con dosis habituales de fármacos.
El estudio EPHESUS, en el año 2003,22 aleatorizó un número mayor de pacientes con IAM (entre 3 y 14 días del evento), fracción de eyección menor del 40% y clínica de insuficiencia cardíaca (no excluyente para los pacientes diabéticos) a recibir placebo o eplerenona. Demostró una reducción de la mortalidad de causa cardíaca a expensas de la reducción de la muerte súbita y una significativa disminución en el número de internaciones por insuficiencia cardíaca (Figuras 6 y 7).
Figura 6. Curvas de Kaplan-Meier
correspondientes a la muerte por cualquier causa en el ensayo EPHESUS.
Fuente: Revista Española de Cardiología suplemento 2006; 6: 48B-58B.
Figura 7. Curvas de Kaplan-Meier
correspondientes a la muerte súbita a los 30 días en el ensayo EPHESUS.
Fuente: Revista Española de Cardiología suplemento 2006; 6: 48B-58B.
Varios son los mecanismos que pueden estar involucrados
en estos efectos. Los bloqueantes de los receptores de
mineralocorticoides evitan el remodelado ventricular inadecuado, reducen
la síntesis de colágeno cicatrizal, limitan la inflamación vascular
coronaria e inhiben la actividad simpática.23
Óxido nítrico
Síntesis
Óxido nítrico
Síntesis
Es un gas que se libera por la conversión del
aminoácido L-arginina en L-citrulina; se requiere además la presencia de
calmodulina y 4 cofactores más: flavín mononuclétido (FMN), flavín
adenina dinuclétido (FAD), tetrahidrobiopterina (THB) y nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato (NADPH). Dicha reacción es catalizada por
la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS), que puede ser inhibida por
derivados de similar estructura.
En presencia de calmodulina, los electrones donados por el NADPH son transportados por el FAD y por FMN hacia el grupo hemo de la NOS, así la L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina (Figura 8).
En presencia de calmodulina, los electrones donados por el NADPH son transportados por el FAD y por FMN hacia el grupo hemo de la NOS, así la L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina (Figura 8).
Figura 8. Fuente: Mondaca D. Higes EA. Importancia clínica del óxido nítrico en el sistema cardiovascular. Madrid, 1992.
La tetrahidrobiopterina (también llamada sapropterina o
BH4) es un cofactor esencial de las tres hidroxilasas de aminoácidos
aromáticos: la fenilalanina-4-hidroxilasa (para la conversión de
fenilalanina a tirosina), la tirosina-3-hidroxilasa (para la conversión
de tirosina a L-dopa), y la triptófano-5-hidroxilasa (para la conversión
de triptófano a 5-hidroxitriptófano). También es esencial para la
síntesis de óxido nítrico mediante la óxido nítrico sintetasa.
El óxido nítrico, gracias a su bajo peso molecular y capacidad de difusión, atraviesa la íntima endotelial hasta llegar a la capa muscular lisa. Una vez allí, a través de la nitrosilación del hemo de la enzima guanilil ciclasa, degrada el guanosina trifosfato cíclico (GTP) y así libera guanosina monofosfato (GMP), con reducción de la concentración de calcio citosólico y provocando relajación de la fibra muscular lisa con la consecuente vasodilatación. Cuando cesa el efecto del óxido nítrico, una fosfodiesterasa recicla el GTP a partir del GMP y así cesa la vasodilatación.
Se conoce más de una forma de NOS. Dos isoformas constitutivas calcio dependientes (cNOS) son la endotelial (eNOS) o tipo III y la neural (nNOS) o tipo I, que están presentes en diferentes tejidos como endotelio, neuronas y neuroglia y producen concentraciones fisiológicas de este gas por períodos breves cuando son estimuladas por sustancias vasodilatadoras como acetilcolina, bradiquinina o sustancia P. Otra, calcio independiente (INOS) o tipo II, es inducible en un número de tipos celulares como macrófagos, músculo liso y endotelio, y producen óxido nítrico en forma sostenida en respuesta a diferentes estímulos inmunológicos derivados del interferón gamma, el factor de necrosis tumoral alfa y el liposacárido bacteriano. Se produce así gran cantidad de óxido nítrico que puede llegar a ser tóxico para células tumorales o parasitadas por virus. Tanto la NOS III (calcio dependiente) como la NOS II (calcio independiente) coexisten en la célula endotelial.
Presión de cizallamiento o “shear stress”
El óxido nítrico, gracias a su bajo peso molecular y capacidad de difusión, atraviesa la íntima endotelial hasta llegar a la capa muscular lisa. Una vez allí, a través de la nitrosilación del hemo de la enzima guanilil ciclasa, degrada el guanosina trifosfato cíclico (GTP) y así libera guanosina monofosfato (GMP), con reducción de la concentración de calcio citosólico y provocando relajación de la fibra muscular lisa con la consecuente vasodilatación. Cuando cesa el efecto del óxido nítrico, una fosfodiesterasa recicla el GTP a partir del GMP y así cesa la vasodilatación.
Se conoce más de una forma de NOS. Dos isoformas constitutivas calcio dependientes (cNOS) son la endotelial (eNOS) o tipo III y la neural (nNOS) o tipo I, que están presentes en diferentes tejidos como endotelio, neuronas y neuroglia y producen concentraciones fisiológicas de este gas por períodos breves cuando son estimuladas por sustancias vasodilatadoras como acetilcolina, bradiquinina o sustancia P. Otra, calcio independiente (INOS) o tipo II, es inducible en un número de tipos celulares como macrófagos, músculo liso y endotelio, y producen óxido nítrico en forma sostenida en respuesta a diferentes estímulos inmunológicos derivados del interferón gamma, el factor de necrosis tumoral alfa y el liposacárido bacteriano. Se produce así gran cantidad de óxido nítrico que puede llegar a ser tóxico para células tumorales o parasitadas por virus. Tanto la NOS III (calcio dependiente) como la NOS II (calcio independiente) coexisten en la célula endotelial.
Presión de cizallamiento o “shear stress”
El estímulo físico principal que estimula la liberación
de óxido nítrico es la presión de rozamiento o fuerza tangencial sobre
la pared del vaso, conocido como “shear stress”, que se genera por el
aumento del flujo dentro de la arteria y que conduce a la
vasodilatación. Su magnitud es directamente proporcional a la cantidad
de óxido nítrico liberado por el endotelio. Esta presión genera un gran
rango de efectos en la expresión de diferentes genes en las células
endoteliales. Las proteínas que codifican de esos genes juegan roles
importantes en la regulación de la función endotelial mediante procesos
fisiológicos y patológicos como la proliferación celular, la
vasodilatación, la vasoconstricción y la respuesta inflamatoria.24
Este mecanismo se hallaría alterado en pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos debido a una disminución en la bioactividad del óxido nítrico, disminuyendo la respuesta al aumento del flujo sanguíneo. Así se desarrollan y mantienen resistencias vasculares periféricas elevadas en personas que padecen de hipertensión.25 Paradójicamente, en pacientes con hipercolesterolemia y biodisponibilidad disminuida de óxido nítrico la dilatación vascular se mantiene. Esta situación particular es atribuible a otros factores vasoactivos endoteliales.26
Buse y cols. sugieren que a nivel de los vasos sanguíneos existe un factor físico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la síntesis de óxido nítrico. Demostraron además que el óxido nítrico liberado podría actuar de forma local en el músculo liso, con una vida media muy corta, de escasos segundos.27
El shear stress es un estímulo protector que evita la formación y el accidente de la placa de colesterol mediante la liberación de óxido nítrico. Los niveles fisiológicos de shear stress son de 6 a 70 dinas/cm2.28 Menos de 6 dinas/cm2 se reduce la liberación de óxido nítrico y la balanza del equilibrio endotelial se inclina hacia la génesis de una atmósfera proinflamatoria; por el contrario, valores superiores a las 70 dinas/cm2 podrían generar daño endotelial con exposición del subendotelio, agregación plaquetaria y trombosis.
Óxido nítrico y actividad plaquetaria
Este mecanismo se hallaría alterado en pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos debido a una disminución en la bioactividad del óxido nítrico, disminuyendo la respuesta al aumento del flujo sanguíneo. Así se desarrollan y mantienen resistencias vasculares periféricas elevadas en personas que padecen de hipertensión.25 Paradójicamente, en pacientes con hipercolesterolemia y biodisponibilidad disminuida de óxido nítrico la dilatación vascular se mantiene. Esta situación particular es atribuible a otros factores vasoactivos endoteliales.26
Buse y cols. sugieren que a nivel de los vasos sanguíneos existe un factor físico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la síntesis de óxido nítrico. Demostraron además que el óxido nítrico liberado podría actuar de forma local en el músculo liso, con una vida media muy corta, de escasos segundos.27
El shear stress es un estímulo protector que evita la formación y el accidente de la placa de colesterol mediante la liberación de óxido nítrico. Los niveles fisiológicos de shear stress son de 6 a 70 dinas/cm2.28 Menos de 6 dinas/cm2 se reduce la liberación de óxido nítrico y la balanza del equilibrio endotelial se inclina hacia la génesis de una atmósfera proinflamatoria; por el contrario, valores superiores a las 70 dinas/cm2 podrían generar daño endotelial con exposición del subendotelio, agregación plaquetaria y trombosis.
Óxido nítrico y actividad plaquetaria
Las plaquetas poseen la capacidad de generar óxido
nítrico mediante la presencia de una eNOS vía el GMPc. El estímulo para
la liberación se inicia durante la agregación y adhesión de la plaqueta
al endotelio vascular y la cantidad de óxido nítrico generado está en
relación con la magnitud de la activación plaquetaria.
El óxido nítrico inhibe la adhesión e induce la desagregación plaquetaria. De esta manera se produce un equilibrio regulando la actividad plaquetaria.
La disfunción del endotelio puede conducir a la adhesión de plaquetas y leucocitos y producir hiperplasia de la íntima vascular. Al adherirse las plaquetas a estos sitios disfuncionales se produce contracción del músculo liso vascular por acción del tromboxano A2 y la serotonina (liberados por las plaquetas) y se estimula la proliferación y migración de las células musculares lisas por acción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Por el contrario, el óxido nítrico y las prostaciclinas inhiben la adhesión plaquetaria y de glóbulos blancos, el crecimiento, la proliferación y migración celular.
El GMPc inhibe la fosfolipasa C y A2 en las plaquetas, lo que regula la función de algunos receptores de plaquetas tales como el receptor del fibrinógeno IIb/IIIa y P-selectinas.25
Inflamación y aterotrombosis
El óxido nítrico inhibe la adhesión e induce la desagregación plaquetaria. De esta manera se produce un equilibrio regulando la actividad plaquetaria.
La disfunción del endotelio puede conducir a la adhesión de plaquetas y leucocitos y producir hiperplasia de la íntima vascular. Al adherirse las plaquetas a estos sitios disfuncionales se produce contracción del músculo liso vascular por acción del tromboxano A2 y la serotonina (liberados por las plaquetas) y se estimula la proliferación y migración de las células musculares lisas por acción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Por el contrario, el óxido nítrico y las prostaciclinas inhiben la adhesión plaquetaria y de glóbulos blancos, el crecimiento, la proliferación y migración celular.
El GMPc inhibe la fosfolipasa C y A2 en las plaquetas, lo que regula la función de algunos receptores de plaquetas tales como el receptor del fibrinógeno IIb/IIIa y P-selectinas.25
Inflamación y aterotrombosis
Todo se inicia en los lugares donde el endotelio
comienza a presentar moléculas de adhesión, en particular las VCAM-1,
que ligan a los linfocitos T y monocitos. Al principio, estas células
ruedan, se adhieren al endotelio y finalmente penetran al subendotelio
atraídas por las citoquinas inflamatorias. La proteína quimiotáctica de
monocitos es la encargada de la atracción y migración de los monocitos a
los sitios donde se esta desarrollando la placa de ateroma.
Los glóbulos blancos que participan del proceso inflamatorio no solo forman parte de él sino que perpetúan estos mecanismos a través de la liberación de sustancias que lo retroalimentan.
Los macrófagos activados comienzan a liberar proteínas líticas de matriz conocidas como metaloproteinasas matriciales (MMP), que son las encargadas de degradar la fina capa fibrosa que cubre y envuelve la placa de ateroma volviéndola susceptible a la rotura. Son las células musculares lisas las que migran alrededor del núcleo lipídico y se modulan a secretoras. Una vez reubicadas, comienzan a sintetizar matriz extracelular que conformará la cubierta fibrosa de la placa.
En contraparte, los linfocitos T comienzan a liberar interferón gamma, que inhibe la producción y liberación de colágeno matricial y estimula a los macrófagos que comienzan a liberar enzimas líticas. De esta manera se limita severamente la capacidad de renovación de la capa fibrosa y aumenta severamente el riesgo de accidentarse.
Todas las células intervinientes, contenidas en el interior de la placa, tienen la capacidad de producir factor tisular.
El factor tisular es el componente principal que detonará la cascada de la coagulación en el momento del evento de placa, convirtiéndose en uno de los factores primordiales de la trombogénesis.
Cabe destacar que los mediadores inflamatorios modulan la expresión del factor tisular por parte de los macrófagos activados, demostrándose una relación más que comprobable entre inflamación y trombosis.29
La presencia de los marcadores serológicos de la inflamación tales como la PCR, la interleuquina -6, la sustancia amiloide sérica A, la ICAM-1 soluble y el CD40 ligando se correlaciona con un pronóstico adverso. Queda así demostrada la colaboración del proceso inflamatorio en lograr la inestabilidad de la placa aterosclerótica.
Recordemos que no solo los monocitos participan de este proceso. También forman parte de la placa los infiltrados de linfocitos T (CD4+) Th, llamados helpers (ayuda), y los linfocitos T (CD8+). Este fenómeno pone al descubierto la existencia de una respuesta inmunológica celular específica.
Por un lado, la actividad de los linfocitos T (CD4+) Th1 producen sustancias inflamatorias que activan de manera significativa el proceso inflamatorio (TNF-α, interleuquina-2) y por otro la respuesta celular de los linfocitos T (CD4+) Th2 es protectora, liberando sustancias que inhiben decididamente la acción de las sustancias proinflamatorias (interleuquinas 4, 5, 10, y 13).30
Dependiendo del tipo de respuesta inmunológica, la balanza se inclinará hacia la progresión o regresión de la placa de colesterol.
De la génesis de la placa al paciente vulnerable
Los glóbulos blancos que participan del proceso inflamatorio no solo forman parte de él sino que perpetúan estos mecanismos a través de la liberación de sustancias que lo retroalimentan.
Los macrófagos activados comienzan a liberar proteínas líticas de matriz conocidas como metaloproteinasas matriciales (MMP), que son las encargadas de degradar la fina capa fibrosa que cubre y envuelve la placa de ateroma volviéndola susceptible a la rotura. Son las células musculares lisas las que migran alrededor del núcleo lipídico y se modulan a secretoras. Una vez reubicadas, comienzan a sintetizar matriz extracelular que conformará la cubierta fibrosa de la placa.
En contraparte, los linfocitos T comienzan a liberar interferón gamma, que inhibe la producción y liberación de colágeno matricial y estimula a los macrófagos que comienzan a liberar enzimas líticas. De esta manera se limita severamente la capacidad de renovación de la capa fibrosa y aumenta severamente el riesgo de accidentarse.
Todas las células intervinientes, contenidas en el interior de la placa, tienen la capacidad de producir factor tisular.
El factor tisular es el componente principal que detonará la cascada de la coagulación en el momento del evento de placa, convirtiéndose en uno de los factores primordiales de la trombogénesis.
Cabe destacar que los mediadores inflamatorios modulan la expresión del factor tisular por parte de los macrófagos activados, demostrándose una relación más que comprobable entre inflamación y trombosis.29
La presencia de los marcadores serológicos de la inflamación tales como la PCR, la interleuquina -6, la sustancia amiloide sérica A, la ICAM-1 soluble y el CD40 ligando se correlaciona con un pronóstico adverso. Queda así demostrada la colaboración del proceso inflamatorio en lograr la inestabilidad de la placa aterosclerótica.
Recordemos que no solo los monocitos participan de este proceso. También forman parte de la placa los infiltrados de linfocitos T (CD4+) Th, llamados helpers (ayuda), y los linfocitos T (CD8+). Este fenómeno pone al descubierto la existencia de una respuesta inmunológica celular específica.
Por un lado, la actividad de los linfocitos T (CD4+) Th1 producen sustancias inflamatorias que activan de manera significativa el proceso inflamatorio (TNF-α, interleuquina-2) y por otro la respuesta celular de los linfocitos T (CD4+) Th2 es protectora, liberando sustancias que inhiben decididamente la acción de las sustancias proinflamatorias (interleuquinas 4, 5, 10, y 13).30
Dependiendo del tipo de respuesta inmunológica, la balanza se inclinará hacia la progresión o regresión de la placa de colesterol.
De la génesis de la placa al paciente vulnerable
Para definir este concepto es necesario destacar
aspectos importantes que se desarrollaron a lo largo de este trabajo de
investigación. Cabe destacar, además, la importancia de los factores de
riesgo como escenario predisponente y como gatillo inicial de la
fisiopatología del IAM.
Los factores de riesgo (clásicos y nuevos) generan disfunción endotelial, tanto sea por un mecanismo directo como indirecto. En estas condiciones aumenta la permeabilidad del endotelio para el pasaje de lipoproteínas de baja densidad cargadas de colesterol (LDL-c) y comienzan a desarrollarse una serie de eventos relacionados con mecanismos que inician y perpetúan la reacción inflamatoria. Comienza la migración celular, donde linfocitos T y monocitos se adhieren a proteínas de adhesión del tipo de las V-CAM. Atraídos por factores quimiotácticos específicos atraviesan el endotelio por un mecanismo de diapédesis y se internan en el subendotelio. Una vez allí, los monocitos se activan y se convierten en macrófagos. Por medio de receptores carronieros comienzan a fagocitar LDL oxidadas y detritus celulares. A medida que el macrófago se carga de lípidos se conforma la célula espumosa que mantiene el proceso inflamatorio liberando sustancias quimiotácticas y activadoras. Por otro lado el linfocito T modula la respuesta celular especifica según sea perfil Th1 o Th2 (en mas o en menos respectivamente).
En este contexto las células musculares lisas responden a las señales quimiotácticas, abandonan su sitio original, bordean al núcleo lipídico y se modifican a secretoras. Comienzan a liberar sustancias que formaran parte de la matriz extracelular para conformar lo que será la cubierta fibrosa de la placa.
El crecimiento excesivo del núcleo lipídico que genera necrosis de la placa, el contenido lipídico mayor al 40%, la gran concentración de factor tisular, la fina cubierta fibrosa y el tamaño reducido de la placa (que no llega a obstruir mas del 50% de la luz del vaso) la convierten en vulnerable a la rotura.
Todos los acontecimientos se desarrollan en presencia de factores de riesgo como el LDL-c, el tabaquismo y la diabetes. Se suman los niveles aumentados de factor tisular circulante, cuyas fuentes principales son: los restos de macrófagos apoptóticos, las microparticulas de placas ateroscleroticas y fundamentalmente, los macrófagos activados. Esto genera un estado procoagulante y protrombótico que aumenta las chances de generar un evento agudo de placa. Todas estas características son las que definen al paciente vulnerable.
Este estado de vulnerabilidad sumado a la presencia de placas con alto riesgo de rotura definen al paciente de alto riesgo.
El paciente de alto riesgo es aquel que por su condición clínica posee un riesgo aumentado de sufrir un evento agudo de placa comparado con la población general.
Seguido a la disrupción de la capa fibrosa se produce liberación de factor tisular, exposición del endotelio, activación plaquetaria, vasoconstricción y formación de trombo oclusivo parcial o total. La disminución parcial o brusca del flujo sanguíneo genera isquemia de los tejidos. De perpetuarse, la injuria se torna irreversible, el tejido se infarta y es reemplazado más tarde por tejido fibroso cicatrizal.
Discusión
Los factores de riesgo (clásicos y nuevos) generan disfunción endotelial, tanto sea por un mecanismo directo como indirecto. En estas condiciones aumenta la permeabilidad del endotelio para el pasaje de lipoproteínas de baja densidad cargadas de colesterol (LDL-c) y comienzan a desarrollarse una serie de eventos relacionados con mecanismos que inician y perpetúan la reacción inflamatoria. Comienza la migración celular, donde linfocitos T y monocitos se adhieren a proteínas de adhesión del tipo de las V-CAM. Atraídos por factores quimiotácticos específicos atraviesan el endotelio por un mecanismo de diapédesis y se internan en el subendotelio. Una vez allí, los monocitos se activan y se convierten en macrófagos. Por medio de receptores carronieros comienzan a fagocitar LDL oxidadas y detritus celulares. A medida que el macrófago se carga de lípidos se conforma la célula espumosa que mantiene el proceso inflamatorio liberando sustancias quimiotácticas y activadoras. Por otro lado el linfocito T modula la respuesta celular especifica según sea perfil Th1 o Th2 (en mas o en menos respectivamente).
En este contexto las células musculares lisas responden a las señales quimiotácticas, abandonan su sitio original, bordean al núcleo lipídico y se modifican a secretoras. Comienzan a liberar sustancias que formaran parte de la matriz extracelular para conformar lo que será la cubierta fibrosa de la placa.
El crecimiento excesivo del núcleo lipídico que genera necrosis de la placa, el contenido lipídico mayor al 40%, la gran concentración de factor tisular, la fina cubierta fibrosa y el tamaño reducido de la placa (que no llega a obstruir mas del 50% de la luz del vaso) la convierten en vulnerable a la rotura.
Todos los acontecimientos se desarrollan en presencia de factores de riesgo como el LDL-c, el tabaquismo y la diabetes. Se suman los niveles aumentados de factor tisular circulante, cuyas fuentes principales son: los restos de macrófagos apoptóticos, las microparticulas de placas ateroscleroticas y fundamentalmente, los macrófagos activados. Esto genera un estado procoagulante y protrombótico que aumenta las chances de generar un evento agudo de placa. Todas estas características son las que definen al paciente vulnerable.
Este estado de vulnerabilidad sumado a la presencia de placas con alto riesgo de rotura definen al paciente de alto riesgo.
El paciente de alto riesgo es aquel que por su condición clínica posee un riesgo aumentado de sufrir un evento agudo de placa comparado con la población general.
Seguido a la disrupción de la capa fibrosa se produce liberación de factor tisular, exposición del endotelio, activación plaquetaria, vasoconstricción y formación de trombo oclusivo parcial o total. La disminución parcial o brusca del flujo sanguíneo genera isquemia de los tejidos. De perpetuarse, la injuria se torna irreversible, el tejido se infarta y es reemplazado más tarde por tejido fibroso cicatrizal.
Discusión
La etiología de la enfermedad vascular ha sido objeto
de intenso estudio en la última década. El aumento de la incidencia a
nivel mundial y el impacto socioeconómico y en salud pública son en
parte responsables de este fenómeno. La presencia de los factores de
riesgo, en su mayoría modificables, relaciona directamente a los malos
estilos de vida con la enfermedad aterosclerótica.
Reconocer los mecanismos biomoleculares intervinientes durante el proceso de la enfermedad nos brinda el conocimiento científico para lograr comprender e interpretar la compleja red de interacciones que se plantean entre el endotelio vascular y las diferentes noxas.
El endotelio, además de responder a diferentes estímulos del medio, tiene la capacidad intrínseca de liberar independientemente sustancias agónicas y antagónicas con el fin de mantener el equilibrio necesario para que las diferentes funciones vitales sean llevadas a cabo con normalidad.
Los factores de riesgo producen estrés oxidativo, que altera la capacidad de la célula endotelial de mantener la homeostasis vascular y se produce lo que se conoce como disfunción endotelial.
La disfunción endotelial genera un medio óptimo para la instalación y desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
Múltiples son los intentos de mantener el equilibrio que lleva a cabo el endotelio una vez activado.
La exposición prolongada a las sustancias nocivas presentes en el plasma y la acción directa de los diferentes factores de riesgo terminan por agotar la capacidad moduladora del endotelio.
La presencia de los diferentes marcadores de enfermedad vascular y el antagonismo ejercido por diferentes fármacos hace de los tratamientos una manera de restituir la integridad del endotelio. Más útil es aún la acción destinada a cambiar los malos hábitos por estilos de vida más saludable para evitar la instalación y progresión de la enfermedad vascular.
Los resultados antagónicos de los estudios HOPE-2, NORVIT y VISP vs. RALES y EPHESUS en comprobar la disminución de eventos mayores mediante la reducción o el bloqueo de sustancias lesivas para el endotelio pone de manifiesto la intrincada red de sucesos agónicos, antagónicos y de escape que resta aún por dilucidar.
Actualmente se cuenta con suficientes comprobaciones vinculadas a la disfunción endotelial como para asumir que su evaluación tiene valor diagnóstico y significación pronóstica a largo plazo.1
Conclusión
Reconocer los mecanismos biomoleculares intervinientes durante el proceso de la enfermedad nos brinda el conocimiento científico para lograr comprender e interpretar la compleja red de interacciones que se plantean entre el endotelio vascular y las diferentes noxas.
El endotelio, además de responder a diferentes estímulos del medio, tiene la capacidad intrínseca de liberar independientemente sustancias agónicas y antagónicas con el fin de mantener el equilibrio necesario para que las diferentes funciones vitales sean llevadas a cabo con normalidad.
Los factores de riesgo producen estrés oxidativo, que altera la capacidad de la célula endotelial de mantener la homeostasis vascular y se produce lo que se conoce como disfunción endotelial.
La disfunción endotelial genera un medio óptimo para la instalación y desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
Múltiples son los intentos de mantener el equilibrio que lleva a cabo el endotelio una vez activado.
La exposición prolongada a las sustancias nocivas presentes en el plasma y la acción directa de los diferentes factores de riesgo terminan por agotar la capacidad moduladora del endotelio.
La presencia de los diferentes marcadores de enfermedad vascular y el antagonismo ejercido por diferentes fármacos hace de los tratamientos una manera de restituir la integridad del endotelio. Más útil es aún la acción destinada a cambiar los malos hábitos por estilos de vida más saludable para evitar la instalación y progresión de la enfermedad vascular.
Los resultados antagónicos de los estudios HOPE-2, NORVIT y VISP vs. RALES y EPHESUS en comprobar la disminución de eventos mayores mediante la reducción o el bloqueo de sustancias lesivas para el endotelio pone de manifiesto la intrincada red de sucesos agónicos, antagónicos y de escape que resta aún por dilucidar.
Actualmente se cuenta con suficientes comprobaciones vinculadas a la disfunción endotelial como para asumir que su evaluación tiene valor diagnóstico y significación pronóstica a largo plazo.1
Conclusión
La enfermedad cardiovascular debe ser considerada como
un síndrome clínico donde participan diferentes elementos todos unidos a
través de complejas interacciones biológicas.
La presencia de los diferente factores de riesgo generan daño endotelial directo e indirecto. El intento del endotelio activado por mantener la homeostasis vascular se ve amputado por la presencia prolongada de las diferentes sustancias intervinientes, generándose el medio propicio para la instalación y progresión de la enfermedad vascular.
Conocer los aspectos biológicos y moleculares de la enfermedad aterosclerótica permite interpretar con solidez científica los diferentes procesos que se presentan durante el proceso de la enfermedad, además de conocer los verdaderos beneficios de nuestras intervenciones médicas.
La presencia de los diferente factores de riesgo generan daño endotelial directo e indirecto. El intento del endotelio activado por mantener la homeostasis vascular se ve amputado por la presencia prolongada de las diferentes sustancias intervinientes, generándose el medio propicio para la instalación y progresión de la enfermedad vascular.
Conocer los aspectos biológicos y moleculares de la enfermedad aterosclerótica permite interpretar con solidez científica los diferentes procesos que se presentan durante el proceso de la enfermedad, además de conocer los verdaderos beneficios de nuestras intervenciones médicas.
GRACE; http://www.outcomes-umassmed.org/grace/acs_risk/acs_risk_content.html
http://www.outcomes-umassmed.org/grace/
TIMI; http://www.timi.org/
CRUSADE: http://www.crusadebleedingscore.org/
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