Uno de los importantes avances de las últimas décadas ha sido conocer que l a IC crónica de pacientes coronarios puede ser sustancialmente mejorada por medio de la revascularización. En 1978 Diamond y col. sugirieron que el miocardio isquémico no infartado puede vivir en un estado de hibernación funcional. En los años 1981 a 1989, Rahimtoola, introdujo el concepto de miocardio hibernado, planteando la posibilidad de revertir por revascularización a la IC crónica de origen isquémico. Rahimtoola postuló que esta particular condición se debe a una respuesta a la reducción del flujo miocárdico en reposo - relativamente poco común - por la cual el corazón gradúa hacia abajo su función miocárdica al punto tal que se equilibran flujo y función, sin que se presenten necr osis miocárdica y/o síntomas isquémicos.
Este concepto implica
1) Que el corazón puede adaptarse espontáneamente a la baja perfusión mantenida crónicamente (la teoría del corazón "astuto");
2) Que se alcanza un nuevo estado estable de equilibrio entre perfusión y contracción y
3) Que ese equilibrio se mantiene a través del tiempo.
Cuando se reduce o desaparece el flujo a consecuencia de una obstrucción arterial aguda la demanda de energía del miocardio hipoperfundido supera al aporte que recibe. Pero la isquemia en sí reduce la función contráctil asi como la demanda energética . La cuantía de la disfunción contráctil está proporcionada a la disminución del flujo, o sea que hay concordancia entre niveles de perfusión y contracción: menor perfusión acompañada de menor contracción.
Es así que niveles moderados de isquemia pueden mantenerse durante un período de horas sin desarrollo de infarto de miocardio. Es el estado de "corazón hibernado" agudo.
Cuando se produce oclusión coronaria aguda la función contráctil cae rápidamente. 2 a 3 minutos después se alcanza un estado estable, en el cual puede observarse una consistente relación entre el flujo sanguíneo y la función contráctil regional.
El flujo subendocárdico se ve reducido en mayor extensión que el flujo subepicárdico, de tal forma que una reducción modesta del flujo transmural del 20% se convierte en reducción del flujo subendocárdico tan grande como del 40%.
Es el flujo subendocárdico el que principalmente comanda la función parietal transmural.
En los primeros minutos de isquemia se observa reducción del contenido celular de fosfocreatina y aumento de la producción de lactato, pero cuando aquella se prolonga los niveles de fosfocreatina se recuperan hacia valores cercanos a los normales y se atenúa la producción de lactato.
En cerdos a los que se les ha provocado isquemia miocárdica moderada continua las alteraciones metabólicas celulares mencionadas vuelven a valores controles en 180 minutos. También se recupera el pH.
Quiere decir que en el miocardio hibernado en el corto plazo hay mejoría metabólica pese a la persistente disfunción contráctil regional con reducción del flujo y del consumo de oxígeno .
La concordancia perfusión/contracción ("match") puede acompañarse con un balance energético de menor-aporte/menor-demanda, pero con limitaciones: con respecto al aporte la excursión que realiza la pared ventricular puede subestimar la verdadera demanda metabólica cuando el miocardio isquémico todavía desarrolla tensión parietal regional de la pared (aún el miocardio con discinesia tiene un alto consumo de oxígeno).
Además cuando se restituye el flujo hay una redistribución que deja zonas menos irrigadas, pese a que el total representa el volumen de reperfusión adecuado.
La hibernación en el corto plazo es una forma de adaptación que preserva la viabilidad miocárdica a expensas de la función contráctil, pero no puede prevenir el desarrollo de injuria irreversible.
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Corazón hibernado crónicoCuando la isquemia (reducción de flujo trasmural al 60% del flujo basal) se prolonga por 24 horas en cerdos anestesiados, tórax abierto con perfusión de flujo constante, la correlación de perfusión con contracción se va perdiendo progresivamente sin ulterior reducción del flujo sanguíneo, desarrollándose infarto agudo de miocardio (IAM) en el 50% de los animales, mientras que la viabilidad miocárdica sigue manteniéndose en el resto. En obstrucciones instrumentales coronarias crónicas en cerdos con reducción de flujo al 30% del basal, hay pérdida de la concordancia perfusión/contracción y asociación con múltiples parches de necrosis.
Schulz ha demostrado que en esa circunstancia la estimulación beta adrenérgica puede obtener respuesta de la reserva contráctil pero a expensas de alteraciones metabólicas isquémicas evidenciables por liberación de lactato y disminución de niveles de los fosfatos de alta energía.
Cuando la isquemia se prolonga se produce IAM, mostrando que la hibernación a corto plazo es un débil mecanismo adaptativo. Si la isquemia es moderada la viabilidad puede mantenerse por varias horas, pero si la reducción de flujo se mantiene por más de 24 horas se presenta necrosis subendocárdica.
Si la isquemia es crónica o sea que se mantiene a través del tiempo puede observarse el mismo fenómeno de disminución de las actividades cardiacas como forma de evitar un déficit energético. Hay disminución funcional acompañando a disminución de la perfusión (concordancia o "match"). Este es el ejemplo conspicuo de miocardio hibernado. O sea que el estado de hibernación implica la presencia, en circunstancias de isquemia crónica, de disminución de la función contráctil en reposo; esto en ausencia de isquemia aguda y de necrosis miocítica. El metabolismo celular se mantiene dentro de límites normales, pese a la disminución de flujo: en este caso hay metabólicamente un desajuste (discordancia o "mismatch").
Los pacientes con miocardio hibernado tienen la posibilidad de mejorar sustancialmente su función ventricular por medio de la revascularización. Esto implica que hay alteraciones miocárdicas por isquemia crónica que son reversibles. Es por ello que se buscan métodos que permitan establecer si el miocardio - pese a su disfunción contráctil - conserva sus potenciales fisiológicos, o sea si es viable.
La prevalencia de hibernación en pacientes con enfermedad miocárdica isquémica se la estima en 25-40% para algunos mientras que para otros puede alcanzar al 50% .
Cuando la reducción de flujo se mantiene a través del tiempo, el corazón parece adaptarse a la isquemia , disminuyendo su actividad contráctil como forma de preservar energía ; es el cuadro fisiopatológico de miocardio hibernado, en el cual hay ajuste o concordancia ("match") entre pobre perfusión y pobre contractilidad.
La hibernación indica adaptación, mientras que el atontamiento es consecuencia de una injuria.
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Para Vanoverschelde y col. el concepto de hibernación crónica tiene gran importancia para el manejo de los pacientes con enfermedad coronaria crónica al establecer que la disfunción contráctil se debe a la reducción mantenida del flujo coronario. Deben ser tenidas en cuenta la rapidez de la recuperación mecánica después de la revascularización y la respuesta positiva del corazón hibernado a la estimulación inotrópica farmacológica o eléctrica (indicando que persiste la reserva contráctil). Pero el concepto de hibernación plantea dos preguntas:
1) ¿Puede el corazón adaptarse a prolongados períodos de hipoperfusión sin evolucionar a necrosis ? y
2) ¿Es en verdad la disfunción contráctil un mecanismo de adaptación?.
El tiempo durante el cual el corazón es capaz de adaptarse - con recuperación de los niveles de fosfatos de alta energía - sin desarrollar necrosis, es menor de 24 horas.
En la hibernación existen cambios del número de los receptores alfa y beta. Un aumento del número de receptores alfa y una disminución de la cantidad de receptores beta se observa en el miocardio en disfunción. Se han demostrado profundas reducciones en la cuantía de los receptores b -adrenérgicos con pequeños cambios en la de los receptores a -adrenérgicos, en la disfunción ventricular crónica. En la isquemia experimental hay regulación hacia arriba de los receptores a y aumento de la densidad de los mismos, mientras que son menos definidos los cambios en los receptores b. Aparentemente cuando más irrecuperable se hace un tejido más aumenta la densidad de los receptores a y más disminuyen los receptores b.
El miocardio hibernado puede aún incrementar su contractilidad cuando recibe estimulación b -adrenérgica, pese a la limitación de la reserva coronaria . Hay limitación en las respuestas de la reserva contráctil a aumentos del trabajo externo, que significa un mecanismo adaptativo que previene el desarrollo de evidencias de alteraciones metabólicas consecutivas a la isquemia durante el estrés, como lo señala Fallavollita y col. O sea que las modificaciones características del miocardio hibernado (crónico) sirven para regular hacia abajo la utilización de energía de forma tal que previene un desequilibrio entre aporte y demanda durante incrementos submáximos en los determinantes externos de consumo miocárdico de oxígeno. Pese a que el flujo sanguineo está reducido en reposo y la diferencia de perfusión entre miocardio normal e hibernado aumenta durante estrés, no sería realmente un estado de isquemia. Aparte hay un desacoplamiento entre perfusión, metabolismo y función que puede explicar la falta de deterioro anátomo-funcional progresivo del miocardio hibernado.
Ferrari considera que la hibernación es un estado singular de isquemia miocárdica en el cual los miocitos tienen su contractilidad disminuida pero permanecen viables, y en el que la revascularización obtiene la recuperación funcional a diferencia de lo que ocurre cuando el tejido se ha necrosado. El miocardio hibernado mantiene su capacidad contráctil y responde positivamente a estímulos inotrópicos como la dobutamina , pero no así el miocardio infartado. Tanto es así que una de las formas de identificar miocardio hibernado es observar su reacción en el ecocardiograma luego de administrar, aguda y brevemente, un estimulante inotrópico como la dobutamina.
Para Ferrari la prueba de estrés farmacológico tiene una sensibilidad del 93% y una especificidad del 78%
Vemos entonces que un aspecto clave del concepto de hibernación es la concordancia o ajuste ("matching") entre perfusión y contracción o sea entre aporte y gasto energético. Hay energía disponible en el miocardio isquémico que no es usada para apoyar o apuntalar la función basal pero que sirve para aumentar la función contráctil durante estimulación inotrópica. Pero el aumento de la contractilidad durante la estimulación inotrópica provoca disminución de la concentración miocárdica de fosfocreatina y aumenta la producción de lactato, indicando un nuevo equilibrio oferta-demanda (contribuyendo a la respuesta "bifásica" a la dobutamina que se verá mas adelante).
Aunque el flujo subendocárdico no aumenta pese a incrementos graduales de demanda, los movimientos de pared ventricular no se alteran. Esto se explicaría por adaptaciones a nivel cellular que regulan hacia abajo la utilización regional de energía para prevenir el desarrollo de isquémia metabólica.
Es probable que de esa forma se minimicen los períodos repetitivos de disbalance aporte/demanda que llevan a atontamiento miocárdico agudo. La adaptación protectora se caracteriza celularmente en el corazón humano (biopsias endomiocárdicas durante cirugía a cielo abierto) por presencia de abundante glucógeno y aumento de la glucólisis anaeróbica, que limitan el daño estructural.
Chen y col. en un modelo experimental en el cerdo demostraron que la inducción de isquemia aguda miocárdica por una moderada reducción de flujo se acompaña ultraestructuralmente de alteraciones secuenciales metabólicas y morfológicas consistentes en pérdida parcial de miofibrillas y aumento en mitocondrias y de depósito de glucógeno. Luego de reestablecida la perfusión obtuvieron recuperación del engrosamiento sistólico de la pared ventricular en la mayoría de los animales. Es decir que se mantiene la capacidad de recuperarse tanto morfológica como funcionalmente por medio de la revascularización.
No debe creerse que la hibernación es un estado que se mantiene en equilibrio estable, y que no progresa. El miocardio hibernado no presenta una morfología histológica uniforme. Varios grados de cambios degenerativos y pérdida de material contráctil se asocian con similares grados de perfusión y alteraciones metabólicas así como evolución funcional después de restitución del flujo. En investigaciones realizadas por Schwarz y col. todas las muestras biópsicas mostraron signos degenerativos a largo plazo, muy probablemente vinculados a isquemia; el grado de alteración morfológica no se correlacionó con las anormalidades de motilidad parietal, ni con diferente captación de 18 flúor-desoxiglucosa (FDG) en la Tomografía por Emisión de Positrones (PET), ni con la evolución funcional o clínica.
Según Thijssen y col. los cambios estructurales miocárdicos que han sido interpretados como un fenómeno adaptativo en respuesta a isquemia crónica repetitiva, se deben en realidad a elevaciones de la precarga que afectan el fenotipo del miocito cardiaco. Cambios similares se han visto en el tejido cardiaco después de fibrilación auricular y enfermedad de la válvula mitral.
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La expresión de proteinas estructurales indicativas de adaptación miocítica cambia continuamente durante la transición de atontamiento a hibernación. Los cambios son globales e independientes de reducción de flujo y pueden ser reproducidos rápidamente después de una elevación transitoria de la precarga en el miocardio normal. Los autores han comparado la expresión de proteínas estructurales provenientes de las zonas crónicamente disfuncionantes con la de la región no isquémica normal del mismo miocardio. La mayoría de los cambios estructurales en el miocardio hibernado remedan a los que se observan en la remodelación, y consisten en pérdida de la expresión de titina, expresión desorganizada de desmina en el citoplasma, pérdida de la misma en los discos intercalares, pérdida de las dobles estriaciones de la titina, y reexpresión de la actina alfa del músculo liso
También Elsässer y col. encuentran en el miocardio hibernado mas degeneración celular que fenómenos adaptativos. O sea que hay una progresiva disminución de posibilidades de recuperación completa estructural y funcional después de la restitución del flujo sanguíneo. La conclusión práctica debería ser indicación temprana de revascularización en pacientes que muestren áreas de hibernación.
Áreas del corazón sujetas a isquemia crónica presentan pérdida de miocitos por apoptosis en asociación con la hibernación. No hay necrosis y se observa un aumento mínimo del tejido conectivo miocárdico. Hay hipertrofia compensadora de los miocitos no isquémicos. La hipertrofia miocítica compensadora y la pérdida celular por apoptosis pueden ser un mecanismo importante en el desarrollo de la miocardiopatía isquémica y explica la incompleta recuperación de función luego de revascularización. Se discute sobre la existencia de apoptosis en el corazón hibernado, pero si se admite definitivamente la presencia de pérdida de miocitos sin fibrosis.
No se ha podido establecer con seguridad una historia natural de la hibernación. La mayoría de los estudios indican que los pacientes con miocardio hibernado tienen muy alta mortalidad si no son revascularizados. Para Canty y Fallavollita la hibernación probablemente se origina de episodios repetitivos de isquemia distal a una estenosis severa siendo la reducción del flujo consecuencia y no causa. Estos autores, usando un modelo de estenosis fija por medio de un oclusor ameroide en el cerdo en crecimiento, observaron en los dos primeros meses disfunción cardiaca con perfusión normal, o sea atontamiento crónico. Pero con mayor progresión de la severidad de la estenosis, se presentó una alteración crítica de la reserva de flujo subendocárdico, reduciéndose el flujo de reposo, fenómenos consistentes con miocardio hibernado.
La discusión se ha centrado en la existencia o no de disminución de la perfusión (ver más adelante). Asi se explica que muchos investigadores consideran como miocardio hibernado a cualquier región que mejore su función después de revascularización.
La mortalidad es alta en el corazón hibernado y se debe a insuficiencia cardiaca progresiva (por progresión de fenómenos degenerativos, apoptóticos y fibróticos), por presentación de infarto de miocardio o por muerte súbita por arritmias ventriculares (el miocardio hibernado se comporta como sustrato para establecer una inhomogeneidad en la repolarización).
Histopatológicamente hay pérdida de proteínas contráctiles, y se observan zonas perinucleares ricas de glucógeno, numerosas pequeñas mitocondrias en forma de "rosca", y pérdida de retículo sarcoplásmico. Hay también pérdida de conexina-43. Hay acumulación de proteínas de la matriz extracelular (desmina, tubulina y vinculina), estando las sarcoméricas titina y cardiotina distribuidas según el patrón embrionario, indicando "des-diferenciación" es decir vuelta al fenotipo embrional .
En un estudio de Shivalkar y col. se consideró déficit de flujo cuando éste era menor del 80%. En 50 pacientes estudiados encontraron un subgrupo de pacientes con bajo grado de fibrosis transmural, disminución de perfusión y metabolismo próximo a normal, y que precisamente fueron los que mostraron una significativa recuperación de la función tres meses luego de la revascularización: pero la normalización de la función no fue completa. En el grupo que mostró un cierto ajuste entre disminución moderada de flujo y metabolismo, la mitad obtuvo una mejoría de la Fracción de eyección (F.Ey.) regional, pero no hubo recuperación de función a 3 meses. Estos últimos pacientes presentaron en las biopsias abundancia de células M con pérdida considerable de material contráctil (miolisis). El contenido de fosfatos de alta energía de estas células M parece estar mas o menos preservado.
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Flameng, co-autor principal del estudio de Shivalkar, encontró en aquellos pacientes con estenosis severa de la arteria coronaria descendente anterior, y motilidad anormal de pared (sin IM en el ECG), que el "pool" de adenilato estaba sólo parcialmente disminuido y que la función mitocondrial era normal; el miocito mantenía una morfología viable aunque alterada, a diferencia de lo que se ve en infartados que tienen una disminución del adenilato del 52%, acumulación de inosina, y presentación de cambios ultraestructurales irreversibles.
Las conclusiones a las que llegaron Shivalkar y Flameng fueron las siguientes:
- 1) hay un subgrupo de pacientes (positivos para hibernación) que muestran rápida recuperación funcional después de revascularización y que presentan estructura celular preservada.
- 2) otro subgrupo de pacientes con miocitos viables pero con extensas alteraciones morfológicas no muestran mejoría precoz aunque la pueden presentar a más largo plazo. y
- 3) la baja F.Ey. regional en asociación con metabolismo cercano a lo normal es el mejor predeterminante de recuperación funcional
- 4) cuanto mejor el metabolismo menos la fibrosis transmural.
El tiempo de recuperación luego de revascularización dependerá de la cuantía de las lesiones ultraestructurales.
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Se ha señalado que la presencia de captación persistente de FDG en la PET por segmentos hipoperfundidos con disfunción contráctil predicen la recuperación funcional luego de revascularización. Los estudios con PET indican que los segmentos miocárdicos disfuncionantes pero recuperables corresponden a áreas con reducción de perfusión pero que mantienen metabolismo normal. Es decir que hay desajuste (mismatch) entre perfusión (baja) y metabolismo (normal o alto). Estudiando pacientes de Clase III-IV (NYHA) de IC sometidos a revascularización, por medio de la PET usando amonio con nitrógeno 13 (isótopo) y la FDG, para evidenciar actividad metabólica, Di Carli y col. observaron que el 71% de los aquellos que mostraron una discordancia (hipoflujo con actividad metabólica conservada) obtuvieron marcada mejoría de sus síntomas.
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Pero no se conoce bien cuales son las respuestas metabólicas del tejido hibernado a la revascularización: Marwick y col encuentran en seguimientos de revascularizados que los segmentos que habían estado hibernados mejoran su perfusión y motilidad y muestran reducción de captación de FDG, pero que un cierto número de los mismos presentan captación anormalmente elevada de la sustancia, correspondiendo a los que tenían peor perfusión antes de la intervención. Entonces, aunque hay mejorías de perfusión y motilidad del tejido hibernado con la revascularización, el metabolismo puede permanecer anormal en un significativo número de segmentos.
Para McGhie los métodos para el diagnóstico de hibernación pueden ser divididos en dos grupos:
1) Trazadores radiactivos que dependen de la integridad de la membrana celular para la captación y retención del elemento, o de la preservación del metabolismo miocárdico; y
2) Estimulantes de la reserva inotrópica, siendo el mas común la dobutamina.
Una clasificación mas amplia de los métodos diagnósticos para viabilidad miocárdica es la propuesta por Belziti :
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Los radionúclidos evalúan la viabilidad estructural, mientras que la dobutamina baja-dosis evalúa recuperación de función. De esta forma la dobutamina parecería ser un indicador más directo de la recuperación funcional.
Solamente después de la recuperación de la función puede demostrarse que los efectos de la isquemia han sido transitorios y que el miocardio disfuncionante estaba hibernado.
El Talio201 ha mostrado su excelente capacidad para el estudio de viabilidad. Últimamente se está usando el 99mTc MIBI que es un trazador de viabilidad, y que se relaciona en forma linear con la fibrosis miocárdica, es decir que reflejaría no solamente flujo sino también, en parte, viabilidad miocárdica. Se usa un umbral óptimo de captación de MIBI del 50%, para indicar viabilidad.
Elhendy y col. han investigado pacientes con IAM reciente con ecocardiograma con dobutamina y con Talio201 para ver la relación entre los dos métodos para diagnosticar viabilidad miocárdica; describir los cambios espontáneos de la función regional ventricular izquierda y de la perfusión 3 meses después del IAM; y evaluar los valores relativos de ambos procedimientos, para predecir el mejoramiento tardío de la función regional ventricular izquierda. Se estudió la recuperación tardía entre 1 semana y tres meses después del IAM observando si la mejoría se acompaña de recuperación de la perfusión, si es predecible, y si cual método es mejor para estudiar la evolución.
Así vieron que:
1) El 31% de los segmentos disinérgicos tienen recuperación espontánea,
2) Hay una mejoría de la captación del Talio201 en las regiones disinérgicas en un 10% promedio;
3) La presencia de reserva contráctil en las regiones disinérgicas detectable por ecocardiograma-dobutamina a baja dosis es un poderoso indicador de la recuperación tardía de la función regional VI y
4) Un patrón de redistribución con Talio 201 de viabilidad miocárdica es igualmente sensible pero menos específico de recuperación espontánea tardía de la contractilidad.
El ecocardiograma con dobutamina como estrés es un poderoso indicador de mejoría espontánea de la motilidad regional de pared .
Las imágenes muestran la curva de volumen ventricular con una fracción de eyección (FE) muy disminuida. Las imágenes en sístole y diástole muestran un engrosamiento conservado septal en los segmentos medio y basal de la cara anterior, mientras que se aprecia ausencia total de engrosamiento apical e inferior. Se presenta un mapa polar de engrosamiento sistólico en el que la escala de color representa distintos porcentajes de engrosamiento sistólico. En este caso se interpreta que coexisten territorios viables (septal y anterobasal) y no viables (apical e inferior). VI: ventrículo izquierdo; VL: volumen latido; VTD: volumen telediastólico; VTS: volumen telesistólico.
Para Armstrong el estándar áureo apropiado para determinar viabilidad no es la presencia de actividad metabólica por PET ni la perfusión por redistribución de Talio201 o el incremento sistólico durante el ecocardiograma estrés con dobutamina: el estándar adecuado es la recuperación funcional y reducción de síntomas después de revascularización. Las técnicas mencionadas son simplemente marcadores de viabilidad.
La gran mayoría de los pacientes con disfunción isquémica crónica y en los que presuntamente hay miocardio hibernado tienen probablemente una combinación de hibernación con IAM no transmural, siendo este último el responsable del fracaso en la recuperación de la función basal.
En estas circunstancias la recuperación de la reserva cardiovascular cuantificada idealmente por el aumento de la tolerancia al ejercicio y la disminución de los síntomas es así también un marcador de viabilidad.
Estudiando métodos de evaluación de la viabilidad miocárdica, Piscione y col. analizaron la reserva contráctil, el Talio201 SPECT, el ecocardiograma con estrés con dobutamina (eco-dobutamina) y la circulación colateral (angiográfica) y concluyeron con que la circulación colateral tiene muy baja especificidad en la evaluación de viabilidad, el eco-dobutamina muy baja sensibilidad, y que el Talio201 SPECT es el método más confiable, sobretodo en segmentos acinéticos; además identifica a los pacientes que más habrán de beneficiarse con la revascularización.
El ecocardiograma con reacción inotrópica positiva a la dobutamina en baja dosis es un poderoso premonitor de mejoría espontánea de la motilidad regional de pared.
Tanto en el atontamiento como en la hibernación el miocardio afectado conserva la propiedad de reaccionar positivamente a estímulos inotrópicos, mientras que el tejido cicatrizal o infartado no muestra cambios. La infusión de dobutamina en bajas dosis aumenta la contractilidad de segmentos recuperables, que luego se sigue, al incrementar las dosis, de pérdida de capacidad funcional (respuesta bifásica). Es decir que el incremento mas allá de un cierto umbral de requerimiento de nutrientes, hace notar la deficiente perfusión para altos niveles de demanda, pero aceptable para mínimos.
Sawada y col.han examinado el valor de establecer puntajes para los movimientos ecocardiográficos de pared en reposo y con baja (10 mg/kg/m) y alta dosis de infusión de dobutamina como forma de predecir la evolución y el beneficio probable de la revascularización en pacientes con miocardiopatía isquémica. Los puntajes en reposo y con baja dosis pudieron predecir evolución fatal, aunque no asi los puntajes con dosis altas. De esta forma los puntajes por movimiento parietal en reposo y con bajas dosis de dobutamina permiten hacer una estratificación de riesgos en pacientes con miocardiopatía isquémica e identificar a los que pueden o no beneficiarse con la revascularización.
En el estudio de Arnese, Cornel y col. se logró con revascularización mejoría de la función regional en el 22% de segmentos acinéticos o severamente hipocinéticos. El ecocardiograma con dobutamina en baja dosis fue sensible (28 de 33 segmentos) y específico (127 de 137 segmentos), y tuvo un valor predictivo positivo del 85% (95% CI,80% a 90%) y un valor predictivo negativo de 93%. El Talio201 SPECT indicó la presencia de viabilidad mas frecuentemente que el ecocardiograma con dobutamina (103 de 170 vs 33 de 170); pero la técnica fue menos apropiada que el ecocardiograma para predecir mejoría funcional postoperatoria. Por esa razón consideran que el ecocardiograma con dobutamina a baja dosis debe ser la técnica preferida para predecir la evolución funcional de pacientes con IC severa que deban ser sometidos a revascularización.
ISQQUEMIA EN EL TERRITORIO DE LA CX
El estrés con altas dosis de dobutamina provoca aumento de la contractilidad , de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistólica, resultando en aumento del consumo de oxígeno. Cuando hay estenosis coronaria la dobutamina provoca un incremento no homogéneo del flujo miocárdico, que puede ocasionar un fenómeno de robo que provoca isquemia. Puede entonces la dobutamina producir cierto aumento de la contractilidad al mismo tiempo que produce isquemia. El segmento con redistribución leve a moderada (Talio201 ) en el área peri-infarto responde a dobutamina con aumento de la contractilidad, mientras que cuando la redistribución marca severidad la respuesta será empeoramiento de la motilidad de pared.
El estrés con altas dosis de dobutamina provoca aumento de la contractilidad , de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistólica, resultando en aumento del consumo de oxígeno. Cuando hay estenosis coronaria la dobutamina provoca un incremento no homogéneo del flujo miocárdico, que puede ocasionar un fenómeno de robo que provoca isquemia. Puede entonces la dobutamina producir cierto aumento de la contractilidad al mismo tiempo que produce isquemia. El segmento con redistribución leve a moderada (Talio201 ) en el área peri-infarto responde a dobutamina con aumento de la contractilidad, mientras que cuando la redistribución marca severidad la respuesta será empeoramiento de la motilidad de pared.
Para Afridi la respuesta bifásica a la dobutamina en el ecocardiograma es el mejor indicador de cuáles segmentos mejorarán con la revascularización , o sea que identifica segmentos con reserva contráctil. La observación de que la respuesta bifásica puede presentarse en segmentos con perfusión normal sugiere que la disfunción en reposo de estos segmentos expresa atontamiento miocárdico.
Sin embargo, Klaar y col. obtuvieron resultados que desafían la aseveración de que la respuesta bifásica a la dobutamina es el mejor criterio para identificar miocardio hibernado. Estudiaron 38 pacientes con enfermedad coronaria crónica y Fr.Ey.<35%, por medio de ecocardiografía con estrés (dobutamina baja dosis y alta dosis) y cinecoronariografía cuantitativa dentro de un margen de 4 semanas: encontraron que los segmentos miocárdicos disinérgicos que mejoraron con la dobutamina baja-dosis estaban en su mayoría con una irrigación dependiente de una arteria significativamente obstruida, pero sólo un pequeño porcentaje de esos segmentos mostró empeoramiento de su motilidad con altas dosis de dobutamina, o sea respuesta bifásica. La estenosis coronaria, en promedio, fue más importante en segmentos que mostraron respuesta bifásica. El ~70% de los segmentos con mejoramiento sostenido de motilidad con dobutamina, estaba también irrigado por arterias con amplias obstrucciones.
Wijns, Vatner y Camici han propuesto un algoritmo para la investigación de hibernación.
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Para La Canna e l espesor diastólico de la pared ventricular menor de 5 mms en el ecocardiograma es el mejor y más simple premonitor de la no recuperación de la viabilidad miocárdica. Esta determinación tiene alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnóstico de miocardio hibernado.
Cuando un infarto de miocardio abarca una porción sustancial del espesor de pared el engrosamiento de la pared en reposo queda abolido. Pero si ha habido reperfusión a su debido tiempo, existirá recuperación del miocardio, aunque en función de la gravedad y duración del episodio isquémico. Esto se evidencia por un aumento del engrosamiento de la pared provocado por la dobutamina (si es que ha escapado a la necrosis).
Aunque el engrosamiento segmentario y el movimiento hacia adentro del segmento son tomados como signos de viabilidad, los estudios anátomo-patológicos han demostrado viabilidad en segmentos con disfunción así como tejido cicatrizal en segmentos aparentemente contráctiles. La ausencia de motilidad sistólica no es signo seguro de miocardio inviable. El engrosamiento de pared acompaña habitualmente a la motilidad sistólica y es de valor complementario diagnóstico; sobre todo si lo determina en un segmento de buen espesor y ecogenicidad. La localización exacta e identificación del segmento cuya viabilidad está en estudio es problemática cuando existen múltiples segmentos disfuncionantes (algunos viables, otros no).
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La discordancia perfusión/metabolismo se acompaña de disminución de la reserva inotrópica y coronaria. Habría entonces una relación entre captación del Talio201 y la respuesta inotrópica a la dobutamina , en pacientes con enfermedad coronaria y disfunción cardíaca. Los mecanismos celulares responsables de producir una respuesta inotrópica positiva ante estimulación adrenérgica requieren mayor integridad funcional miocítica que aquellos vinculados a la captación del Talio201.
La dobutamina identifica miocardio viable. Pero el aumento de demanda de oxígeno provocado por la dobutamina puede agregarse a la isquemia de la hibernación manteniéndose la alteración funcional contráctil, indicando falsamente miocardio inviable o irrecuperable.
Los estudios con Talio201 SPECT de estrés redistribución/reinyección muestran un valor predictivo positivo del 69% y negativo del 89% , a consecuencia de su mayor sensibilidad y menor especificidad, cuando se lo compara con los estudios con PET. Con respecto al Talio201 y citando a Perrone-Filardi
se haría aparente una relación casi linear entre actividad regional del radioisótopo y la posibilidad de recuperación de la función regional luego de la revascularización. En ese estudio se consideraron viables los segmentos miocárdicos con actividad de Talio201 >50% de lo normal. Sólo el 56% de los segmentos con actividad de Talio201 >50% mejoraron después de revascularización, mientras que el 83% de los segmentos con actividad del radioisótopo >80% mostraron mejoría. El ecocardiograma con dobutamina (baja dosis) confiere en estos casos una seguridad predictiva positiva del 83% y negativa del 81%.
De esos estudios se infiere que el estudio con Talio201 SPECT es mas sensible pero menos específico, comparado con el eco-dobutamina, para el diagnóstico de viabilidad miocárdica. Cuando existe atontamiento hay una excelente correlación entre PET y eco-dobutamina, pero se tiende a la discordancia entre los dos métodos cuando el caso es de hibernación.
Puede ser que en el caso de hibernación, el mayor consumo de oxígeno exigible por la dobutamina añada isquemia y perturbación funcional (atontamiento) o que se presenten alteraciones bioquímicas celulares con acumulación de glucógeno y falta de respuesta a estímulos contráctiles.
Debe recordarse que encontrar miocardio viable no es suficiente si no se garantiza reserva funcional.
Debe recordarse que encontrar miocardio viable no es suficiente si no se garantiza reserva funcional.
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La presencia de reducción progresiva de la reserva contráctil en los segmentos atontados, hibernados o cicatrízales dan apoyo a la hipótesis que estas alteraciones representan un daño estructural gradual a nivel miocítico.
En pacientes con enfermedad coronaria crónica y disfunción ventricular sistólica, la asinergia miocárdica en reposo puede ser consecuencia de miocardio inviable o viable pero hipoperfundido (con perturbación funcional). Los estudios con PET han demostrado que persiste actividad metabólica en muchas regiones con reducción de grosor diastólico o falta de engrosamiento sistólico de pared. La presencia de alteraciones regionales de la contractilidad de pared, aún marcadas, no indica con certeza la presencia de miocardio inviable. Con PET se ha demostrado la presencia de regiones con actividad metabólica pese a mostrar severas limitaciones de su motilidad en reposo. Las zonas inviables se asocian con reducción del espesor de pared de fin de diástole y falta de engrosamiento sistólico.
Es importante la determinación de integridad microvascular, que se hace por medio de la ecocardiografía de contraste, en los segmentos miocárdicos que no responden a la dobutamina. La combinación de estos métodos puede ser usada para predecir la recuperación funcional en segmentos que no responden, luego de infarto de miocardio.
La isquemia prolongada seguida de reperfusión puede provocar alteración de la función contráctil del miocardio, eventualmente reversible. La recuperación puede hacerse espontáneamente en un músculo hipofuncionante pero normoperfundido (corazón atontado), o después de revascularización en un músculo hipofuncionante hipoperfundido (corazón hibernado). La integridad microvascular se ha mostrado como fundamental para que exista reserva coronaria y recuperación funcional.
Shimoni y col. estudiaron 20 pacientes con disfunción contráctil antes de revascularización, por medio de ecocardiografía miocárdica de contraste(EMC). Los parámetros por ecocardiograma fueron mayores en los segmentos con reserva contráctil y captación de Talio201 >=60% e identificaron segmentos como viables que no habían tenido reserva contráctil en la eco-dobutamina. La sensibilidad de EMC para recuperación functional fue del 90%, similar al Talio201 (92%) y la especificidad fue mayor que con el Talio201 y el eco-dobutamina (63%, 45% y 54%, respectivamente): o sea que el EMC identifica miocardio hibernado, usando mejor cuantificación de flujo miocárdico, y aportando mayor seguridad que el eco-dobutamina y el estudio con Talio201.
¿Flujo sanguíneo conservado o disminuido?
Hemos dicho que la descripción clásica de miocardio hibernado involucra el concepto de perfusión cónicamente disminuida. Sin embargo Gerber, Vanoverschelde y col. , en un estudio de 39 pacientes con disfunción de la motilidad de la pared anterior del ventrículo por medio de ecocardiografía con dobutamina y con PET (13N amonio y FDG), llegaron a la conclusión que la disfunción isquémica crónica reversible estaba asociada a perfusión miocárdica de reposo casi normal y que por consiguiente la hibernación sería consecuencia de reducción de la perfusión miocárdica transmural en reposo.
Sawada y col. han señalado que la disfunción persistente de segmentos con perfusión normal puede resultar de atontamiento causado por episodios repetidos de isquemia. En sus investigaciones en casos de enfermedad coronaria avanzada la frecuencia de presencia de segmentos disfuncionantes con perfusión normal sugiere que el atontamiento juega un significativo rol en la fisiopatología de la disfunción ventricular persistente. Hay entonces más frecuentemente concordancia de perfusión y metabolismo que discordancia, sugiriendo que es más común el atontamiento que la hibernación en pacientes con enfermedad coronaria avanzada y disfunción ventricular izquierda; encontraron que la mejoría de la motilidad con dobutamina fue más frecuente en los segmentos con perfusión normal. Una respuesta bifásica a la dobutamina, sería indicativa de miocardio viable que se hace isquémico por el estrés. Para Sawada cuando hay disminución leve de perfusión y de metabolismo es poco probable que esos segmentos mejoren su motilidad con dobutamina, y ello se debería a que ha existido necrosis subendocárdica.
Para Camici y col. hay tres características principales que caracterizarían al corazón hibernado:
1) El flujo miocárdico basal está crónicamente disminuido en magnitud suficiente como para deprimir la función miocárdica, siendo esta una condición sine qua non para el diagnóstico;
2) Hay consecuencias de la isquemia tisular, tal como remodelación sin necrosis y
3) Puede demostrarse reserva contráctil en segmentos hibernados. Otra característica que puede añadirse es la recuperación de la función deprimida luego de revascularización. Miocardio hibernado significa, en definitiva, tejido con disfunción pero viable .
Analizando la primera característica, o sea disminución del flujo miocárdico basal, Camici señala, luego de revisar distintos estudios realizados con PET, que los datos muestran que el flujo basal al miocardio hibernado está en la mayoría de los casos dentro del rango de valores similar al de voluntarios normales. Aun remitiéndose a estudios donde se constató disminución de flujo, la misma no superó el 20% de flujo transmural - que implica una reducción del 40% del flujo subendocárdico - insuficiente como para provocar el fenómeno de hibernación.
En una revisión de la literatura al respecto, de Camici y Rimoldi, se señala:
- a) En la mayoría de los estudios el flujo miocárdico basal regional en reposo en casos de miocardio hibernado no es diferente del flujo del tejido ubicado a distancia en el mismo paciente o del flujo observable en voluntarios normales
- b) En una minoría de segmentos con hibernación comprobada ha podido demostrarse una reducción de ~20% del flujo en las zonas afectadas comparado con el flujo en tejido miocárdico distante o el flujo miocárdico de sujetos normales (con ajuste a edad);
- c) el miocardio hibernado se caracteriza por una reserva coronaria severamente alterada, la cual mejora luego de revascularización, asi como la función contráctil. Además citan la comprobación de que la isquemia repetitiva en pacientes con enfermedad coronaria puede ser acumulativa y llevar a atontamiento más severo y prolongado, permitiendo la hipótesis de que el atontamiento y la hibernación "son las dos caras de una misma moneda".
Nowak, Schaefer y col. determinaron el flujo miocárdico basal por medio de PET y encontraron que no hay una reducción significativa en el miocardio hibernado, comparado con el normocinético. Estos los ha llevado a creer que la reducción de flujo de reposo es un mecanismo fisiopatológico poco probable de la hibernación.
Rahimtoola no comparte las conclusiones de aquellos que señalan la presencia de perfusión normal o casi normal en la hibernación . Opina que las técnicas usadas con PET si bien muestran valores de flujo dentro del rango normal, solamente reflejan el flujo transmural promedio, sin determinar el aporte al subendocardio. Destaca como ejemplo que una eventual reducción del flujo transmural en un 20% significaría reducción el subendocardio del 40%.
Estas posiciones antagónicas han sido motivo de una fuerte controversia entre los que mantienen el concepto de hibernación como fenómeno independiente con los que sostienen que es simplemente consecuencia de episodios repetidos de atontamiento. La disfunción contráctil en presencia de estenosis coronaria severa sería para algunos investigadores probablemente más expresión de atontamiento que de hibernación. Hay evidencias de que la perfusión disminuye cuando hay reducción de la contractilidad. Se ha observado además que podrían producirse ajustes funcionales agudos o en el corto plazo durante disminuciones de flujo poco severas, con regulación hacia abajo de la demanda miocárdica de O2.
Kaprielian y col. han señalado que la hipoperfusión crónica no es un requisito previo para el desarrollo de disfunción crónica en la presencia de estenosis coronarias. Presentan la hipótesis de que las "gap junctions" donde interviene las conexinas, tienen un papel de importancia en la fisiopatología del corazón hibernado.
Heusch y Schulz , en el año 1996, manifestaban que se pueden presentar casos con disfunción contráctil crónica en los cuales es difícil discernir si la perturbación funcional se debe a hibernación o es debida a atontamiento por isquemia repetitiva. Estos autores se plantearon las siguientes preguntas:
- 1) ¿ Por cuanto tiempo puede el miocardio isquémico mantener su integridad?;
- 2) ¿Por cuanto tiempo el miocardio responderá positivamente ante un estímulo inotrópico?;
- 3)¿Cuáles son los mecanismos por los cuales un estado de disbalance entre aporte y demanda se transforma en un estado en que concuerdan perfusión y contracción?; y
- 4) ¿Puede inducirse o reforzarse la hibernación miocárdica?
Los mismos autores, pero en el año 2002, presentan nuevas respuestas pero se plantean nuevas preguntas, en una Editorial en la que comentan un importante trabajo de Thomas y col. Comentan los trabajos de Camici y de Shen y Vatner, destacando que estos y otros autores han dejado de lado el concepto de hibernación como adaptación a una reducción persistente de flujo, y han propuesto al atontamiento acumulativo como el mecanismo actuante. Además señalan que en sus propios estudios (en el modelo del cerdo de isquemia subaguda), tanto la concordancia perfusión/contracción como la viabilidad se mantuvieron durante 90 minutos pero se fueron perdiendo paulatinamente cuando la isquemia duró 12-24 horas. Citan además el trabajo de Canty y Fallavollita, ya discutido (vide infra) quienes han demostrado la existencia de una progresión con el tiempo desde atontamiento con discordancia perfusión/contracción a hibernación con concordancia perfusion/contracción.
En el trabajo de Thomas, (en el que participaron Fallavollita, Canty y otros) se demuestra que la oclusión parcial coronaria durante 15 minutos y reperfusión a través de una estenosis crítica da lugar a disminuciones concordantes perfusión/contracción (hibernación) después de una semana,dejando de lado aquellas críticas sobre falta de estudios experimentales de hibernación crónica. Además encuentran signos de miolisis y aumento del contenido de glucógeno en el miocardio, similares a las que hemos mencionado son observables en la hibernación. El miocardio disfuncionante tienen disminución de SERCA2a y de fosfolamban, dando lugar a la especulación de la existencia de alteración éxcito-contráctil.
En el modelo del cerdo de estenosis fija que va haciéndose limitante del flujo, produciéndose progresión desde atontamiento hasta hibernación, hay una atenuación funcional durante la estimulación b-adrenérgica graduada .
La estenosis impide parcialmente el incremento de flujo, pero las respuestas adaptativas intrínsecas del miocardio hibernado previenen el desarrollo de isquemia, como lo demuestra el aumento de la función subendocárdica en ausencia de producción de lactato durante la estimulación submáxima b-adrenérgica.
Aún no se conoce cuál es el mecanismo adaptativo responsable de la respuesta atenuada a la estimulación adrenérgica, pero se supone una disminución del señalamiento b -adrenérgico - por entre otros factores disminución o alteración de los niveles de proteína G-que no es generalizada en todo el miocardio, sino probablemente compartimentalizada. La alteración de la respuesta b-adrenérgica compartimentalizada crea una heterogeneidad funcional que lleva a la falta de homeogeneidad en la repolarización miocárdica, creando un sustrato para el desarrollo de arritmias ventriculares, frecuentes en casos de hibernación .
Para Bito y col la disfunción existente en el miocardio hibernado se debe a la presencia de remodelación: hay hipertrofia miocítica, prolongación de los potenciales de acción y disminución de la entrada de Ca++por los canales L y de liberación de Ca++ por el retículo sarcoplásmico. Probablemente haya disminución de la capacidad de respuesta del miofilamento.
