INHIBOIDORES DE LA RENINA

INTRODUCION:
La investigaciones del sistema renina angiotensina tienen una larga historia, y a pesar de que el nombre de renina tiene mas de cien años, se siguen haciendo aportes importantes en este tema. Las primeras comunicaciones donde se describen las asociaciones entre la patología renal y cardiovascular corresponden a Richard Bright (1789-1858). Este médico ingles comunicó en 1836  que los riñones retraídos causaban una enfermedad que cursaba con edemas e insuficiencia cardíaca con hipertrofia del corazón. Según Samuel Wilks, biógrafo de éste investigador, Bright tenía la particularidad de que acompañaba clínicamente al enfermo y posteriormente, luego de la autopsia, hacia "cuadros fotográficos de las enfermedades" sin acompañar sus observaciones  con interpretaciones fisiopatológicas .

En 1896, Scipione Riva Rocci creo  el esfingomanómetro, transformando la "dureza del pulso" en una variable numéricamente cuantificable .

Dos años después, Tigerstedt y Bergmann  demostraron que las inyecciones de extractos de riñón producían subas de presión arterial por una sustancia que ellos llamaron renina .

Goldblatt comunicó en 1934 que las ligaduras de arterias renales de los perros producían subas de presión arterial sostenida, con lo cual se ha creado un modelo experimental fundamental para el estudio de la PA y patología renal.

En 1939 Braun Menendez y col. en Argentina, simultáneamente con Page y col. en USA, comunicaron que en la sangre venosa de riñón isquemiado existe una sustancia presora que los investigadores argentinos denominaron hipertensina .

En 1954, Skeggs y col. lograron aislar la angiotensina I y Peart y col. en 1956 la angiotensina II.

Identificada la angiotensina II como el principal peptido presor del sistema renina-angiotensina, en 1971 se ha desarrollado la saralasina, octapéptido análogo a la angiotensina II en la cual los aminoácidos 1 y 8 fueron sustituidos por sarcosina y alanina, obteniéndose de este modo el primer ara 2, hipotensor útil para las emergencia hipertensivas, que tiene un marcado efecto intrínseco y que solo puede ser administrado por vía endovenosa.

Posteriormente los medicamentos mas importantes que bloquean algunos eslabones de éste sistema y que han sido aprobados como hipotensores, fueron los inhibidores de la enzima convertidora (captopril 1981), los bloqueantes orales no peptídicos de los receptores ara2 (losartán 1995) y finalmente los antirenínicos (aliskiren 2007) .

Para comprender el modo de acción de los antirenínicos es conveniente inicialmente hacer un somero repaso  del funcionamiento de los diferentes componentes de la etapa inicial del sistema renina angiotensina.


ETAPAS INICIALES DE LA CASCADA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA:
El sistema renina angiotensina es un complejo sistema de enzimas y efectores, cuyos dos sustratos fundamentales son la renina y el angiotensinogeno.

El angiotensinogeno, es una alfa 2 globulina, formada por  452 aminoácidos, con un peso molecular de 62000 a 65000 KD. El gen de angiotensinogeno se expresa fundamentalmente en el hepatocito, habiendo además formación de esta globulina en el corazón, suprarrenales, riñones, tejido vascular y tejido adiposo visceral. En la sangre esta proteína circula unida a la fracción  1-2 globulinas donde rápidamente se transforma en angiotensina I por la acción de la renina . La renina es una proteína glicosilada formada por 340 aminoácidos con un peso molecular de 36 a 40 KD, es liberada   principalmente por  las células yuxtaglomerulares, (renina renal) y por numerosos tejido como  corazón, cerebro, placenta (renina tisular). Por su acción enzimática específica actúa sobre el angiotensinogeno separando el decapéptido aminoterminal de la molécula proteica transformándola en angiotensina I. Esta es una molécula inestable que se transforma rápidamente por el paso por los capilares de los pulmones, por acción de la enzima convertidora, en angiotensina II. Cuando el nivel de angiotensinogeno aumenta, se incrementa la formación de angiotensina, dando como saldo final un incremento de la PA, fundamentalmente por la acción de la angiotensina II. Las modificaciones de la PA basal, causadas en parte por las variaciones de la concentración sanguíneas de angiotensinógeno, son debidas  al hecho de que los niveles  circulantes de angiotensinógeno son menores que la Km (constante de Michaelis) de la renina por su sustrato. Dicho de otra forma, el nivel de angiotensinogeno en el plasma es el factor limitante de la reacción angiotensinogeno-angiotensina I , y a su vez el incremento de angiotensina II, ejerce un feed back positivo, sobre la producción de angiotensinogeno.

La magnitud de la síntesis basal de angiotensinogeno  depende en gran parte de las características de la expresión genética de la misma. Entre los polimorfismos mas estudiados por su importancia en el área de patología cardiovascular son el M235T del gen de angiotensinógeno además del A1166C del receptor I de angiotensina II .

Además de la expresión genética,  presenta variaciones circunstanciales de su producción dependiendo de las concentraciones circulantes de glucocorticoides, estrógenos y hormonas tiroideas, relacionada de este modo a las oscilaciones hormonales dependientes del ritmo circadiano, las del ciclo menstrual y el estado de gravidez; siendo este  uno de los mecanismos que interviene en el incremento de la presión arterial en el hipertiroidismo, enf. de Cushing y por el uso de anticonceptivos y progestágenos orales. El incremento del tejido adiposo visceral y los valores promedio elevados de insulina aumentan también la formación de angiotensinógeno, relacionándos así factores de riesgo cardiovasculares con las concentraciones plasmáticas de este sustrato.

Las proreninas son globulinas precursores inactivas de las enzimas activas que son las reninas. La reninas son enzimas heterogeneas debido a variados grados de glicosilación por lo cual es diferente según las especies y en el humano, se han identificado unas ocho formas de renina activa.

El gen de las proreninas se expresa fundamentalmente en las células yuxtaglomerulares (prorenina renal) y a nivel de diferentes tejidos como corazón, cerebro, ovarios y placenta (prorenina tisular).

La magnitud de la secreción de prorenina renal depende de una liberación basal, que es inherente a las características genéticas de cada individuo [18,19], de los valores de la presión arterial, mediado por señales intrarenales de perfusión de la macula densa y por señales de la inervación renal que provienen de estímulos del sistema nor adrenérgico proveniente de los mecanoreceptores de la presión arterial; y de la depleción de sodio del espacio extracelular, que genera señales de la composición del liquido tubular y extrarenal. Además la liberación de renina se incrementa ante descensos de angiotensina II circulante, elevaciones de acth, y disminuye con los incrementos de factor natriurético atrial y la activación del sistema arginina-vasopresina [20].

La  secreción la prorenina tisular, depende de las funciones locales particulares de cada órgano. Por ejemplo las cíclicas de LH y FSH producen en la mujer oscilaciones importantes de las proreninas plasmáticas. En primer trimestre de embarazo los valores de prorenina plasmática se incrementan unas 10 veces fundamentalmente por la producción de la placenta, como así también se producen  caídas importantes durante la preclampsia.

Por acción de numerosas proteínas, de las cuales la más estudiada es la catepsina b y a nivel renal y  las serin proteasas a nivel cardiovascular, se produce una remoción proteolítica del péptido que cubre la hendidura catalítica de la prorenina, ubicado en 43AA en la región N-terminal, lo que transforma esta molécula en  renina. Una proporción menor del 10% sufre una transformación en renina no proteolítica, que es una reacción reversible .

La proreninas, además de ser acumuladas en los tejidos, circulan en el plasma en concentraciones 2 a 5 veces superiores a las reninas activas donde parecen cumplir la función de reservorio para las proreninas tisulares.

Actualmente se aceptan que existen varios receptores para la prorenina y renina. Uno es el receptor manosa-6-fosfato que es idéntico al receptor de factor de crecimiento. Otro receptor con alta afinidad por prorenina y renina  es 350 AA situado en las células mesangiales. Nguyen y col. han demostrado que la activación de este receptor incrementa marcadamente el proceso catalítico de la conversión de angiotensinogeno en angiotensina 1 y la promoción del proceso de hipertrofia celular y proliferación así como aumento de síntesis de PAI 1  en forma independiente de la acción hipertensora de la angiotensina II .

LOS INHIBIDORES DE LA RENINA:
En individuos normotensos, en condiciones de vida habituales, el sistema renina angiotensina no parece tener un rol importante en el control de la presión arterial. Por eso los IECA y ara2 no suelen producir hipotensiones importantes en pacientes normotensos .

Una de las funciones principales del sistema renina angiotensina en los mamíferos consiste en mantener la homeostasis ante situaciones de hipovolemia y depleciones agudas de sodio. En este aspecto, este sistema tiene una gran capacidad de reacción a través de numerosos efectores siendo los mas importantes la angiotensina II y aldosterona. Esta es la explicación por la cual los pacientes tratados con estos medicamentos se hacen más vulnerables homeostaticamente ante las hemorragias agudas y cuadros de deshidratación .

El sistema renina angiotensina, a partir de la degradación de angiotensinogeno, se abre en un complejo abanico de reacciones químicas, que tienen un estado de equilibrio entre sí, y que generan metabolitos, que a su vez sufren transformaciones en péptidos biológicamente activos , con variados efectos y que frecuentemente no son sinérgicos. (angiotensina II, III, IV, 1-9, 1-7, 3-7, 1-5, desapartil-angiotensina I, etc.). Además, éste sistema interactúa con otros sistemas como el adrenal, suprarenal, bradquininas/cininas, glándulas de secreción interna, etc. lo que genera variadas respuestas de numerosos efectores .

Los medicamentos hipotensores que bloquean parcialmente éste sistema, amplio en funciones y distribución, reactivamente producen modificaciones en el equilibrio funcional del sistema y activan  mecanísmos contrareguladores, pero la suma de los efectos, genera descenso de presión arterial , fundamentalmente en hipertensos. Por eso, continuamente se esta descubriendo, que esta familia de drogas produce nuevos y variados efectos concomitantes , muchos de los cuales son beneficiosos y no relacionados con el efecto hipotensor (efectos antiproliferativos, antinflamatorios, antiagregantes, antioxidantes, etc.) .  

En la búsqueda de nuevos medicamentos bloqueadores del sistema renina angiotensina en su etapa inicial, ha sido trascendente el descubrimiento de  que la renina para su acción enzimática específica, posee en su molécula una porción hidrofílica que puede ser ocupada por medicamentos de la familia denominada kirenos [31].

Los kirenos mas estudiados (enalkiren, zankiren, ciproskiren, remikiren, aliskiren) son medicamentos que tienen una afinidad específica por el  llamado "bolsillo hidrofílico" de la molécula de la renina humana. Estos medicamentos al unirse con la renina activa bloquean su capacidad enzimática frente el angiotensinógeno. Las dificultades de investigación de estos medicamentos, a diferencia de la enzima convertidora, consiste en que tienen una acción específica ante las reninas humanas, pero casi nulas frente las reninas de los  habituales animales de experimentación. Por eso, para el  estudio de estas drogas se ha recurrido a ratas hipertensas doblemente transgénicas y monos titi. De todos los medicamentos que están en estudio, el único que ha sido comercializado hasta la fecha, ha sido el hemifumarato de aliskiren.

Este medicamento in vitro es un potente inhibidor de la renina humana (IC50 = 0,6 nM) y administrado por vía intravenosa y oral a monos titi deplecionados de sodio,  produce una marcada inhibición de la actividad de la renina plasmática asociada con descensos sostenidos de la presión arterial e incrementos significativos de la prorenina y renina activa [32].

Administrado aliskiren a seres humanos por vía oral 75mg., esta droga presenta un pico de concentración máxima sanguíneo a las 1-3 hs., una semivida de 40 hs., una biodisponibilidad absoluta  de 2,6% y una unión con las proteínas plasmáticas de aproximadamente 50%.

Con la administración única diaria se obtienen concentraciones sanguíneas estables recién a los 5-7 días, que es casi el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

El  metabolismo de esta droga se realiza fundamentalmente con la enzima CYP 3A4 y es eliminada en un 90% por la heces en forma inalterada y solamente 1% por vía renal. Puede ser combinado sin precauciones especiales con los medicamentos metabolizados por el citocromo p450 (ketoconazol, eritromicina, cimetidina, etc), pero no puede ser administrado junto con ciclosporinas por un antagonismo farmacológico [33].

En los animales de experimentación éste medicamento produce un incremento de la concentración de la renina plasmática asociado con una disminución de la actividad de la renina plasmática y de la concentraciones de  angiotensina II [34,35].

Se han realizado numerosos estudios de este medicamento en la hipertensión arterial leve y moderada con dosis de 150mg. y 300mg.  y se ha comprobado que aproximadamente en el 90% de los hipertensos sufrieron a las dos semanas  descensos estadísticamente significativos de la presión arterial, poniéndose en evidencia que el efecto hipotensor máximo estable se obtiene recién a las cuatro semanas. Con estas dosis, el efecto hipotensor ha sido semejante a la monoterapia con 10mg. de lisinopril y a 150mg. de ibesartan, siendo efectivo en pacientes obesos y diabéticos. Combinado con tiazidas se produce una potenciación del efecto hipotensor semejante a lo que ocurre con IECA y ARA2. La combinación de aliskiren con IECA o con ARA2 tiene un efecto sinérgico, si no se usan los medicamentos a dosis máximas. La tolerancia de este medicamento es semejante al de placebo. En el 2,3% de pacientes medicados con 300 mg se reportado cuadros moderados de diarrea, en comparación del 1,2% de los pacientes medicados con placebo [36,37,38,39].

Nussberger y col., han publicado en 2007 un importante estudio donde compararon el efecto hipotensor de 150mg. de aliskiren con 150mg. de ibesartan y los efectos de ambos medicamentos sobre los mecanísmos  contrareguladores del sistema renina angiotensina.

Estudiaron 652 hipertensos esenciales, leves y moderados, mayores de 18 años, no diabéticos y  de los cuales han sido aleatorizados 569. Esta población  ha sido separada en tres grupos (aliskiren, ibesartan y placebo) durante ocho semanas. En el grupo de 150mg. de aliskiren se produjo un descenso de presión arterial  sistólica de -6.07 (p=0,0004) y diastólica de -2,94 [p=00004] en comparación con el placebo. En el grupo de 150mg. de ibesartan, en comparación con placebo, se redujo la presión arterial  sistólica -7,2 (p<0,0001) y diastólica de -2,54 (p= 0,013).

En caso de aliskiren la actividad de renina plasmática con 150mg. se ha reducido un 69% y en caso de 150mg. de ibesartan se ha incrementado un 109%. En contraposición las dosis de 150, ,300 y 600mg. diarios de alikiren han incrementado las concentraciones de renina plasmática en un 157%, 246%, y 497%. En caso de ibesartan dosis de 150mg han incrementado las concentraciones de renina plasmática solamente en un 105% incrementándose en forma muy leve con dosis de 300 y 600mg.

Como curiosidad, el grupo placebo, como en todos los trabajos con medicamentos hipotensores, ha descendido la presión arterial sistólica en un 40 % comparado con el efecto hipotensor de los medicamentos activos pero ha generado un descenso de la concentración de renina plasmática apenas en un 9% [40].

La elevación tan importante de las concentraciones de renina plasmática por aliskiren hace sospechar que se trata en realidad de una renina inactiva como enzima por su unión con aliskiren , pero que puede ser activa como estimulante de los receptores descriptos de renina y prorenina, con efectos colaterales actualmente poco conocidos.

El laboratorio Novartis, es dueño de la patente a partir de la etapa de desarrollo I, ha diseñado un programa de investigaciones multicéntricas para un profundo conocimiento de éste medicamento como hipotensor.  Además se han iniciado otros modelos de investigación en búsqueda de nuevas posibilidades terapéuticas que pueden generar el bloqueo directo de la renina en patologías cardiovasculares, renales y metabólicas.

Aspire Higher es un programa de catorce trials clínicos, doble ciego donde tienen planificado incluir 35.000 pacientes.

De esta serie de estudios, la mayoría de los cuales esta en su realización, se destaca Altitude, un megatrial cuya  intención es reclutar 8600 pacientes con diabetes tipo II. El diseño básico de este estudio  es adicionar al tratamiento convencional a una parte de los pacientes aliskiren y seguirlos durante 4 años para evaluar posibles beneficios en el aspecto de la mobimortalidad. Este estudio multicéntrico se ha  iniciado en octubre del 2007 y esta proyectado finalizarlo a fines de 2012 .

CONCLUSIONES
Los inhibidores de la renina, representado actualmente por aliskiren, por su inhibición en la etapa inicial de la cascada renina angiotensina, su marcada eficacia antihipertensiva, la larga vida media, la buena tolerancia y prácticamente nula interacción con otros medicamentos, parecería que representa un importante avance en el tratamiento de hipertensión arterial. Posiblemente los pacientes ideales para esta terapéutica serían las hipertensos menores de 55 años, los pacientes diabéticos, los nefrópatas y todos en los que se presupone que la actividad de renina plasmática es elevada.

La amplia variedad de efectos paralelos que producen todos los bloqueantes del sistema renina angiotensina indica que hacen falta para los inhibidores de la renina numerosos estudios a largo plazo para evaluar los posibles efectos colaterales tardíos y para descubrir nuevas indicaciones terapéuticas de estos importantes medicamentos