HIPERTENSION PULMONAR 2

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
La hipertensión pulmonar (HP) es el común denominador de un grupo de enfermedades caracterizadas por un progresivo aumento de la resistencia vascular pulmonar que a la larga lleva a insuficiencia ventricular derecha (IVD) y muerte prematura. La Clasificación actual de la WHO de la HP es la aprobada en el 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension realizado en Enero del 2008, en Dana Point [1,2], que modifica la preexistente  aprobada en el 3th World Symposium realizado en Venecia en el año 2003.

TABLA 1. Clasificación de la HP de la WHO del 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension (Dana Point, 2008)
Clase 1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
1.1. Idiopática (HAPI)
1.2. Heredable (HAPH).
       BMPR2 (receptor 2 de la proteína ósea morfogenética)
       ALK1 (Activin-like Kinase 1), endoglin
       Desconocida
1.3  Inducida por drogas y toxina
1.4. Asociada con  (HAPA): 1.4.1. Conectivopatías
1.4.2. Cortocircuito pulmonar-sistémico (derecha²izquierda)
1.4.3. Hipertensión portal
1.4.4. SIDA
1.4.5  Esquistosomiasis
1.4.6  Anemia hemolìtica crònica
1.5 HAP persistente del recién nacido
1'  HAP venosa (HAPV) con compromiso significativo venoso o capilar
1'.1. Enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP): idiopática o asociada a escleroderma
1'.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)
Clase 2. Hipertensión pulmonar (HP) con enfermedad cardiaca izquierda
2.1. Disfunciòn sistòlica
2.2  Disfunciòn diastòlica
2.2. Enfermedad valvular del corazón izquierdo
Clase 3. HP asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxemia
3.1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
3.2. Enfermedad del intersticio pulmonar
3.3. Trastornos respiratorios del sueño
3.4. Trastornos de hipoventilación alveolar
3.5. Exposición crónica a altas alturas
3.6. Anormalidades del desarrollo
Clase 4. HP tromboembólica crónica
Clase 5. HP con mecanismo desconocido y/o multifactorial
5.1  Alteraciones hematològicas y/o mieloproliferativas, esplenectomìa
5.2  Procesos sistèmicos: sarcoidosis, vasculitis, histiocitosis pulmonar, neurofibromatosis
5.3  Trastornos del metabolismo: enfermedad de almacenamiento de glucògeno, Gaucher, enfermedades tiroideas
5.4   Cardiopatías congénitas sin cortocircuito sistémico-pulmonar
5.5   Otros: obstrucciòn tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal en diàlisis

La clasificación establece 5 grupos especiales:

Hipertensión arterial pulmonar (HAP);
Hipertensión Pulmonar (HP) con enfermedad cardiaca izquierda;
HP asociada con enfermedades respiratorias e  hipoxemia;
HP crónica causada por enfermedad tromboembólica;  y
Miscelánea de distintas enfermedades que pueden ser causativas.
Además de centrar la discusión en la clasificación de Dana Point se abordarán aspectos considerados en  un documento publicado en el 2009, fruto de un consenso de la Fundación del American College of Cardiology, la American Heart Association, el American College of Chest Physicians, la American Thoracic Society y la Pulmonary Hypertension Association.

Para el diagnóstico de HP en función de ascenso de la presión arterial pulmonar, distintos "trials"  siguen los criterios del Registro de Hipertensión Pulmonar Primaria (HAPP) del National Institutes of Health Registry: a) presión arterial pulmonar sistólica (PAPS) >40 mms de Hg; b) presión arterial pulmonar media (PAPm) en reposo >25 mms de Hg y >30 mms de Hg  durante ejercicio, y/o c) resistencia vascular periférica pulmonar (RVPp) >3 unidades Wood.

Las Declaraciones de la ACC Foundation Task Force y AHA, y otros agregan: presión capilar pulmonar de wedge (PW), presión auricular izquierda o presión de fin de diástole de ventrículo Izquierdo (PFD-VI) ≤ 15 mms de Hg, para los casos de Clase 1, Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP), que engloba a la antes llamada HAP primaria (HAPP). Aunque esos fueron los niveles de presión usados como criterios de entrada en el Registro, se consideró desde el punto de vista hemodinámico, como cifra definitoria de Hipertensión una PAPm ≥ 42 mms de Hg, en presencia de un índice cardiaco normal o reducido.

Según el 4th World Symposium de Dana Point la PAPm normal es ≤ 20 mms Hg; y considera que hay  HP limítrofe cuando la  PAPm va de 21 a 24 mms Hg, e HP manifiesta  cuando la PAPm ≥ 25 mms Hg, cifras tensionales detectadas por cateterismo derecho. Para el diagnóstico de HP no se tiene en cuenta la RVPp, ni se consideran valores durante esfuerzo, y además no se subclasifica según gravedad.
En la HAP se deben realizar pruebas de vasodilatación con drogas (reservada para centros con experiencia), para orientar el tratamiento, salvo que el paciente esté inestable o con Insuficiencia ventricular derecha (IVD) manifiesta. Es respondedor agudo el que tiene una reducción de la PAPm de por lo menos 10 mms Hg (de PAPm absoluta de 40 mms Hg o menos) sin que disminuya el volumen minuto (VM). Un estudio acerca de la estimación ecocardiográfica de valores de presiones de cavidades pulmonares en normales - frecuentemente citado - es el de McQuillan y col . [13], publicado en el año 2.001, en el que se señala  que el rango de la PAPS varía entre 15 y 57 mms de Hg (valor medio 28±5 mms Hg).

La PAPS fue >30 mms de Hg en el 28% de 3.790 pacientes normales. El límite superior de la PAPS normal, en ancianos y obesos, puede llegar a ser de 40 mms de Hg. Puede observarse que la ecocardiografía arroja cifras en algunos casos diferentes de las consignadas en Tabla 1 y las señaladas en el Symposium de Dana Point (ver más arriba).

Con respecto a HAP (Clase 1), las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología sobre Diagnóstico y Tratamiento de la HAP sugieren que la forma leve puede diagnosticarse cuando la PAPS es de ~30-50 mms de Hg, en presencia de presión normal de la aurícula derecha.

Pareciera existir pobre correlación entre los datos de la ecocardiografía y los del cateterismo derecho con respecto a las cifras umbral para el diagnóstico de HP, como lo señala Mukerjee (citado por Domenighetti ), quien estima que la ecocardiografía da información adecuada solamente en casos avanzados de HP, mientras que cuando hay gradientes tricuspídeos ≤40 mms de Hg no se puede discriminar entre PAP normal o patológica. Para Ghofrani la ecocardiografía es imprecisa, y señala como ejemplo que en la cuantificación de la presión sistólica del VD efectuada por Doppler y cateterismo los resultados difieren en tanto como 38 mms de Hg en las cifras estimadas . Pueden existir grados menores de HP sin mayor aumento de RVPp en pacientes con HP precoz y escasos  síntomas. Cuando hay aumento de volumen circulante como puede pasar en la obesidad, en la anemia o en la sepsis la presión arterial pulmonar sistólica estimada por Doppler puede ser ≥ 40 mms de Hg. La PAPS aumenta con la edad y con el índice de masa corporal, por lo cual pueden realizarse  falsos diagnósticos ecocardiográficos de HP en ancianos y/u obesos. Grünig y col.  han demostrado que la ecocardiografía con estrés es un método útil para la detección de PAPS anormal en individuos asintomáticos portadores del gen de la HAPF. De allí que el Doppler-estrés puede ser muy útil para identificar pacientes en riesgo de HP, como aquellos con conectivopatías o embolismo pulmonar previo, antes de que la PAP en reposo se encuentre elevada.

Tsapenko y col. , en una revisión acerca de las formas agudas de HP que se presentan en la Unidad de Terapia Intensiva, consideran que la HP es severa cuando la PAPm >45 mms Hg, moderada de 35 a 45 mms Hg o leve si <35 mms Hg. Clasifican a los cuadros agudos de HP en: 1) HP secundaria a falla ventricular izquierda con hipertensión auricular izquierda; incluye a la enfermedad venooclusiva pulmonar; 2) HAP por agudización de HP crónica, que implica empeoramiento de HP preexistente por progresión natural, o precipitada por procesos agudos (sepsis, distrés respiratorio agudo [ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome], tóxicos, etc) y 3) HP arterial aguda, sin HP preexistente: embolia pulmonar masiva, ARDS, sepsis, tóxicos, etc


ASPECTOS FISIOLÓGICOS DEL VD Y DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR
El VD tiene importantes diferencias anatómicas y funcionales con el ventrículo izquierdo (VI). Está formado por dos cámaras: a) de entrada (sinus), y b) de salida (infundibulum), que constituyen anatómicamente el 80% y el 20% del VD, respectivamente,  y que en aproximadamente la misma proporción son responsables del volumen eyectado por mismo . El VD es muy sensible a las cargas: sus paredes son más delgadas y complacientes  que las del VI, razón por la cual el aumento de volumen genera menos aumento de presión intraventricular en la cámara derecha  que en la izquierda (el grosor de la pared del VD no es mayor de 3 mms en la diástole, mientras que en el VI es de ~8 a 11 mms). La masa miocárdica del VD equivale a 1/6 de la del VI. El VD tiene menor capacidad de adecuación a la carga de presión que a la carga de volumen, por eso puede acomodar aumentos sustanciales de volumen (precarga) con incrementos relativamente pequeños de la presión venosa sistémica. Dicho en otras palabras, el VD tiene mayor distensibilidad (V/P) que el VI.

La contracción del VD remeda la forma de un fuelle, y comienza cerca de la punta del corazón y luego asciende como una onda hacia el tracto de salida del VD. A diferencia del VI, que recibe en diástole el aporte sanguíneo coronario al subendocardio, el VD recibe sangre durante todo el ciclo. El VD genera menos de un 6to. del trabajo del VI pese a mover la misma cantidad de sangre, y lo emplea fundamentalmente en la impulsión de su contenido, ocupado principalmente en la movilización de la sangre hacia un lecho vascular de baja resistencia, más que en la generación de presión. La acción tipo fuelle de la contracción del VD produce que la relación entre cambio de volumen del mismo y su superficie de pared libre sea mucho mayor, por lo cual puede expulsar un gran volumen de sangre con poca alteración del estrés de la pared ventricular. Esto hace que en condiciones basales el escaso estrés producirá una mínima intervención del mecanismo de Frank-Starling, que solo se hace algo importante cuando el VD se dilata y adquiere una forma más esférica.

Los determinantes de la presión sistólica de la arteria pulmonar son el volumen sistólico (VS) del VD, y la distensibilidad de la arteria pulmonar, y los de la presión diastólica el tono de las arteriolas pulmonares, el tamaño del lecho vascular y la PW (ésta indica además la presión de aurícula izquierda y la PFDVI).

Además de las diferencias anátomo-fisiológicas entre los ventrículos, la circulación pulmonar tiene características especiales que la diferencian de la circulación sistémica, como ser la baja RVPp basal, que deja poco margen para producir vasodilatación. Por esta razón el aumento del VM durante el ejercicio se asocia a aumento de la PAP que a su vez implica mayor poscarga del VD; éste aumento de la PAP es contrarrestado por disminución de la RVPp (por distensión pasiva del lecho pulmonar y por reclutamiento funcional de nuevos vasos). En la disminución de la RVPp interviene un menor tono vascular. El lecho vascular pulmonar tiene gran número de arterias de corta longitud, dotadas con escaso músculo liso, que ofrecen  baja resistencia al flujo y pueden recibir grandes cantidades de sangre sin mayores incrementos de la presión arterial pulmonar; es decir que presentan mayor distensibilidad (V/P). En consecuencia el gasto cardiaco puede ser enviado a través de la circulación pulmonar con un gradiente arterio-venoso de 10 mms Hg, mientras que en la circulación sistémica el gradiente es de ~90 mms de Hg. La mayor distensibilidad permite mantener las bajas presiones en el circuito pulmonar, sobre todo en el sector capilar, permitiendo un balance adecuado entre la presión intracapilar, la presión oncótica de las proteínas y la presión tisular, que unido a un funcionamiento adecuado del sistema linfático, evita la generación de trasudación alveolar (edema de pulmón). Durante ejercicio ascienden las presiones de arteria pulmonar y de aurícula izquierda, dando lugar a aumento de la presión en la microvasculatura.

En el control fisiológico de la circulación pulmonar intervienen el endotelio – principalmente por la producción de sustancias vasoactivas como el óxido nítrico (NO), la endotelina (ET-1) y la prostaciclina (PGI2) - y factores neurohumorales como la acetilcolina, noradrenalina (N-A), adenosina, serotonina, etc., hormonas como la angiotensina (Ang II), aldosterona, vasopresina, péptidos natriuréticos (PN), triyodotironina, etc. , cuyas alteraciones cobran gran relevancia en relación a  la regulación del tono vascular [22].

La ET-1, de particular importancia en la fisiopatología de la HP,  se expresa  en diversos tejidos, incluido el corazón. En éste se presenta en el endocardio, el miocardio y el endotelio vascular coronario, actuando de forma autocrina y paracrina en los miocitos. También es producida por las células musculares lisas vasculares. Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA se ubica en el músculo liso y es mediador de vasoconstricción potente y prolongada. El ETBes vasoconstrictor si está en las CMLV y vasodilatador si está en el endotelio.  Los receptores ETB en las células endoteliales (CE) estimulan la producción de NO y de PGI2, e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos (se piensan que representan receptores de depuración de ET-1). Distintos agentes estimulan la liberación de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress  (que cuando es elevado es potente inhibidor de la secreción del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II, vasopresina, N-A, bradiquinina y TGF-ß.  También el estrés oxidativo induce expresión de ET-1 en las CMLV. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas como la aterosclerosis y la diabetes -  es la leptina, quien induce la producción de ET-1 por las células endoteliales. La ET-1 interviene en la fisiopatología de la hipertensión arterial, de la HP y del infarto de miocardio. La Ang II incrementa la ET-1 tisular.

Ante aumento agudos de la poscarga el volumen sistólico (VS) disminuye en relación linear, siendo el VD normal incapaz de generar agudamente una PAPm > 40 mms Hg [24]; pero el VS puede mejorar al incrementarse el Volumen de Fin de Diástole del VD (VFDVD) y así usar el mecanismo Frank-Starling, aunque aumentos ulteriores del VFD perturbarán la interdependencia ventricular (aplanamiento del tabique interventricular disminuyendo la capacidad del VI) con efectos perjudiciales.


Por el otro lado aumentos bruscos de retorno venoso (líquidos endovenosos rápidamente suministrados, ejercicio) en personas normales no aumentan la PAP. Puede decirse entonces que el ventrículo derecho se adapta mejor a la sobrecarga de volumen que a la sobrecarga de presión, como se comprueba en casos de insuficiencia tricuspídea o de comunicación interauricular, que muestran buena tolerancia por largo tiempo. Pero para Devlouros y col la sobrecarga de volumen a largo plazo puede causar aumento de la morbilidad y mortalidad. La HP moderada a severa lleva primero a dilatación del VD, y más tarde a insuficiencia, además  genera isquemia miocárdica, la cual agrava la disfunción ventricular.

ALTERACIONES EXISTENTES EN LA HP
En las alteraciones que repercuten sobre el funcionalismo del circuito pulmonar y del VD, desempeñan  roles fundamentales la hipoxia, la vasoconstricción, las citoquinas proinflamatorias, las trombosis "in situ", el estrés oxidativo y la pérdida de vasos por destrucción de tabiques alveolares (como se observa en el enfisema pulmonar). Las alteraciones ocasionadas por estos  factores redundan en embotamiento de la vasodilatación arteriolar (necesaria para disminuir la RVPp durante el ejercicio), con lo cual disminuye la capacidad para realizarlo. Participa además el remodelamiento vascular, que reconoce como causas probables a la hipoxia, a la inflamación y al shear stress, y se caracteriza por hipertrofia de las capas íntima, media y adventicia de los vasos de resistencia [28,29]. El estado funcional de la circulación pulmonar en la HP puede ser correlacionado con algún tipo específico de remodelamiento de la vasculatura. La HP repercute negativamente sobre la función del VD: el Volumen de Fin de Sístole del VD (VFSVD) es sensible a cambios de la Presión de Fin de Sístole (PFSVD), y por ello los hallazgos clínicos de insuficiencia ventricular derecha (IVD) y reducción de la Fracción de Eyección (Fey)  que son consecuencia de una poscarga anormalmente elevada, dada por aumento de la Resistencia Vascular Periférica Pulmonar (RVPp). Ante una poscarga aumentada crónicamente, el VD desarrolla hipertrofia ventricular, que le permite mantener la FS pese al incremento de la PAP. La presencia y persistencia del aumento de la PAP lleva a la larga a  disfunción del VD, que viene a intervenir poderosamente en el pronóstico:  la tasa de mortalidad se incrementa a mayor grado de IVD. La tromboembolia pulmonar (TEP) y el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda representan casos en los cuales la función del VD juega un papel fundamental, como se verá más adelante.

Para Krauss  y Bonaccorsi [30], aparte de la precarga, poscarga y estado contráctil, hay por lo menos cinco factores fisiológicos más que pueden afectar la función del VD: 1) El flujo sanguíneo miocárdico; 2) La interdependencia ventricular; 3) El pericardio; 4) La presión ventricular transmural intratorácica; y 5) El patrón de contractilidad del VD.

La consecuencia a la larga de la HP es la aparición de IVD.  Greyson [21] la define como "el síndrome clínico resultante de la incapacidad del VD para proveer un flujo sanguíneo adecuado a la circulación pulmonar con presión de llenado venoso central normal". Implica que no hay IVD cuando el VM es adecuado y la presión venosa central es normal. Si el VM está disminuido, y la presión venosa central es alta, siendo insuficientes las  anormalidades de la función del VI  para explicar el síndrome clínico, debe suponerse la presencia de IVD; ésta  se pone de manifiesto por  la  disminución de la contractilidad del VD, sea por problemas intrínsecos del músculo cardiaco o por el sostenido aumento de poscarga causado por la HP. En general ambas circunstancias concurren, en mayor o menor grado. La presión venosa central elevada lleva a dilatación del VD que puede ser compensadora o adaptativa a través del mecanismo Frank-Starling. Pero el aumento paulatino de la dilatación genera mayor estrés de la pared ventricular, con subsecuente alteración de la contractilidad ante el exceso de demanda de oxígeno, no suficientemente atendida. La isquemia del VD ocasionará finalmente caída del VM e hipotensión arterial sistémica progresiva.

En pacientes con HAP crónica se observa con frecuencia disfunción diastólica del VI, vinculada a la interdependencia ventricular, también presente en algunos casos de HP crónica por tromboembolismo pulmonar [24]. Los pacientes con HAP tiene una reducida relación ecocardiográfica E/A y menor VFD de VI (esto también se observa en la HP crónica por tromboembolismo pulmonar). La disminución de la capacidad del VI en la HAP se debe a la interdependencia ventricular (ver más arriba). La reducción del VFD ocasiona disminución del VS

En la fisiopatología de la IVD intervienen como mecanismos compensadores (inicialmente) el Sistema Nervioso Simpático (SNS), el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), los PNs, el endotelio y diversas citoquinas. La activación de esos sistemas llevan a remodelamiento adverso ventricular y arterial, afectando la supervivencia. Es particularmente importante el endotelio, con su producción de sustancias vasomotoras vasodilatadoras como el NO, y la PGI2 y  vasoconstrictoras como la ET-1. Se ha visto que la modulación de la ET-1 con antagonistas de sus receptores en pacientes con HAP, lleva a mejoría de la capacidad para ejercicio, disminución de la RVPp y menor hipertrofia y fibrosis del VD [31].

ETIOPATOGENIA
La historia natural de la HP incluye su evolución hacia la IVD. La HP tiene una variada etiopatogenia, con variaciones de acuerdo a las clases establecidas.
Clase 1. Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP). que comprende a:

1.1 la HAP idiopática (HAPI);
1.2 HAP heredable(HAPH);
1.3 HAP inducida por drogas y toxinas;
1.4 HAP asociada (HAPA);
1.5 La HAP persistente del recién nacido y 1' (1 prima): la Enf. venooclusiva y la hemangiomatosis capilar pulmonar

1.1 - La HAPI (es la antiguamente denominada HAP primaria) define a  los casos esporádicos sin causa conocida.

1.2 - La HAPH, antiguamente llamada familiar, tiene demostrada vinculación con mutaciones genéticas específicas. fundamentalmente del gen del receptor tipo II de la proteína ósea morfogenética (BMPR II) [32], a consecuencia de la cual la función angiogenética se altera. Los BMPR son proteínkinasas serina/treonina transmembrana que pertenecen a la familia de los receptores del Transforming Growth Factor ß(TGF ß, y consisten en proteínas de tipo I y II. Hay además mutaciones en  la activin receptor-like kinase (ALK-1), otro receptor del TGFß, que a su vez es regulado por el endoglin. El endoglin es un receptor transmembrana de que se encuentra en cultivos de células endoteliales proliferantes o de vasos sanguíneos angiogénicos [33]; se ha mostrado como esencial en la angiogénesis.  Se  requiere de la presencia de endoglin como regulador de la ALK-1, durante la angiogénesis. Las mutaciones de ALK1 y de endoglin  causan la telangiectasia hemorrágica hereditaria o Enfermedad de Rendu-Osler, caracterizada por múltiples malformaciones arteriovenosas ubicadas en las circulaciones hepática y cerebral, y que con cierta frecuencia se asocia a la HAP [3], y predisponen al desarrollo de HAP.Según Lane y col. [34] el 80% de los pacientes con HAPH presenta  mutación del BMPR II. Las mutaciones pueden ser ampliadas por otros genes, tales como los de la ET-1, serotonina, tromboxano (TXA2) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o por tóxicos, mientras que es contrarrestada por la PGI2, la sintasa endotelial del NO, el PN Atrial, la adrenomedulina y el Vascular Endothelium Growth Factor (VEGF) [32], o sea que hay además una activa participación del endotelio.

Es probable que existan otras mutaciones genéticas [35]: por ejemplo se han encontrado alteraciones en el gen del canal 1,5 de potasio, en las CMLV de pacientes con HAP, que genera modificaciones  del potencial de acción, redundando en mayor entrada de Ca2+ celular que por ende favorece mayor vasoconstricción. También se ha constatado expresión en exceso del transportador de serotonina, que lleva a internalización de la serotonina y crecimiento de las CMLV.

La HAPH puede afectar a los parientes de primer orden, mostrando cualidad autosómica dominante pero con escasa penetrancia. por lo cual no es raro el salteo de generaciones. En la anatomía patológica se destacan la existencia de lesiones intimales conteniendo células endoteliales lesionadas con alteraciones fenotípicas [35,36]. En el año 1958 Heath y Edwards [37] estudiaron las lesiones vasculares en 67 pacientes con HAPA a cardiopatías congénitas (casos de Síndrome de Eisenmenger) y 1 paciente con HAPI, y propusieron 6 grados de remodelamiento vascular consistentes en persistencia del patrón de circulación fetal, grados variables de engrosamiento medial e intimal, lesiones plexiformes, lesiones dilatadas, y arteritis necrotizante. Debe recordarse que esta clasificación, en su momento  patrón anátomopatológico de la afección,  se basó fundamentalmente en casos de HAPA a cardiopatías congénitas, sin introducir adelantos sobre la patogenia de la HAP,  Años después, en 1970, Wagenvoort y Wagenvoort [38], relataron la presencia de lesiones similares a las descritas por Heith y Edwards, en 150 pacientes con HAPP, pero su serie incluía casos de HP por tromboembolismo pulmonar crónico, sarcoidosis, enfermedad venooclusiva, EPOC, esquistosomiasis y HAPP. Estos autores especularon además que las alteraciones eran debidas al aumento de las presiones arteriales pulmonares o a que la alta resistencia pulmonar lleva a formas complejas de remodelamiento, como las lesiones plexiformes y las dilatadas. En el primer esquema clasificatorio de la HP propuesto por WHO en el HPP se incluía  a la enfermedad crónica tromboembólica, a la enfermedad venooclusiva, y a la arteriopatía plexogénica primaria, considerando así que las lesiones pulmonares son críticas y fundamentales para definir el proceso, pero luego se advirtió que la lesiones vasculares tales como las plexiformes – al no ser patognomónicas de cualquier forma especial de HP – no sirven para diferenciar los distintos procesos vinculados con HAP, aunque debe tenerse en cuenta que las lesiones plexiformes están presentes sólo en las formas graves de HP [35]. La clasificación actual de la HAP se basa más en la clínica y en la hemodinamia, como forma de guiar el tratamiento. En la anatomía patológica de la HAP [39] se observan lesiones endoteliales proliferativas y marcada fibrosis intimal (incluidas lesiones plexiformes, como se ven en la HAPI, en la HAPH,  y en la HAPA con escleroderma) o crecimiento intimal y medial del músculo liso (también se observa en algunos casos de fibrosis intersticial pulmonar o de EPOC), todo ello en el caso de HP severa. Los daños de la íntima son las causantes de la reducción del área luminal de las pequeñas arterias pulmonares, y consisten en engrosamiento excéntrico y lesiones fibróticas, plexiformes, concéntricas y dilatadas y/o angiomatosas; se originan de la organización y lisis de fibrina, de la recanalización de vasos neoformados y del crecimiento de miofibroblastos. Los trombos localizados son el punto de partida del crecimiento de CMLV. En los casos severos de HAP hay importante fibrosis. Las células endoteliales (CE) y los miofibroblastos se presentan en lesiones concéntricas organizadas adoptando la forma de piel de cebolla, cercanamente ubicadas de las lesiones plexiformes. También hay lesiones concéntricas compuestas de CMLV. El 20-25% de las arterias de 25 a 200µm de diámetro presentan oclusión intimal o lesiones concéntricas, que se inician por una anormal proliferación de CE o de CMLV, y progresan luego a lesión tipo piel de cebolla, acompañadas de depósito de abundante matriz extracelular. El engrosamiento intimal se produce como consecuencia de la hipertrofia de CMLV y afecta a las arterias de 70-500µm de diámetro y capilares < 70µm de diámetro. Tuder y col. [29] han presentado una excelente y amplia revisión sobre el tema, a la que nos remitimos. En casi todos los tipos de HAP se observan características histopatológicas similares en las pequeñas arterias pulmonares periféricas, que incluyen proliferación intimal (tres formas: fibrosis intimal laminar concéntrica; fibrosis intimal excéntrica; fibrosis intimal no laminar concéntrica), hipertrofia de capa media muscular de arterias y arteriolas y oclusión arterial [40]. Se observan además trombos (frescos; organizados; recanalizados). Un aspecto distintivo  que indica la presencia de una forma grave de la enfermedad es el incrementado depósito intimal de matriz extracelular y de fibroblastos, dando lugar a una neoíntima [41]. También se observan lesiones plexiformes, formadas por excesiva proliferación de células de tipo endotelial que tienden a ocluir la luz vascular. En algunos casos se observa arteritis necrotizante. Es probable que muchos casos de HAPI sean formas de HAPH no detectada [42].

1.3 - Otra forma de HAP es la provocada por dogas y toxinas: entre las drogas las usadas  en tratamientos para adelgazar  como la fenfluramina y la dexfenfluramina y entre las  toxinas o sustancias tóxicas el aceite de colza y el L-triptófano, y prohibidas como la metamfetamina y la cocaína [8].

1.4 - La llamada HAP asociada (HAPA)  es la que se presenta en:  a) las enfermedades del tejido conectivo: El escleroderma y sus variantes la esclerosis sistémica progresiva y síndrome CREST es la conectivopatía más frecuentemente asociada a HAP, siendo ésta la principal causa de muerte. Otras enfermedades del colágeno incluyen a: LES; artritis reumatoidea, dermatomiositis, síndrome de Sjögren. b) esquistosomiasis, antes llamada bilharziosis(producida por el nematodo Schistosoma mansoni, patología de alta prevalencia en Brasil); b) en la  anemia hemolítica. c) en ciertas   cardiopatías congénitas (CC): en estas la sujeción del VD a cargas hemodinámicas hace que su función se convierta en un determinante de la evolución clínica; el hecho de que el incremento del flujo sanguíneo pulmonar sea  el mecanismo básico ha motivado que algunos autores [43]  denominen hipercinética a esta forma de HP. Hay un número creciente de pacientes con CC que llegan a la adultez y es en ellos que se torna esencial conocer el comportamiento funcional del VD, el cual determina el estado y el pronóstico [44]. Se presenta HAP en las CC congénitas con defectos de tabicación que permiten comunicación entre los circuitos pulmonar y sistémico, por lo que se establece un cortocircuito izquierda-derecha, con alto flujo sanguíneo hacia los pulmones por la baja resistencia arterial pulmonar, que produce un aumento crónico del " de los vasos pulmonares, con subsecuente remodelamiento vascular, aumento progresivo de la resistencia periférica por hipertrofia de la capa media de las arterias pequeñas pulmonares, HP, y finalmente inversión del cortocircuito,  pasando a constituirse el Síndrome de Eisenmenger (en este caso la RVPp supera las 9 unidades Wood).

Además de la hipertrofia medial se observa fibrosis proliferativa intimal y en casos graves lesiones plexiformes y arteritis necrotizante. El doble de los pacientes con comunicación interventricular con respecto a los de comunicación interauricular desarrolla, por los mecanismos señalados,  HAP [44]. d) En el caso del SIDA la incidencia de HAP es del 0,5%, entre los que padecen la enfermedad. e) También es poco frecuente la llamada Hipertensión portopulmonar (HPP), o sea HAPA a hipertensión portal, causada casi exclusivamente por cirrosis hepática, en los que tiene una prevalencia del 2-6% [8]. Se ha pensado que la existencia de un cortocircuito porto-sistémico permitiría que sustancias vasoactivas que deberían ser depuradas por el hígado, alcanzan anormalmente la vasculatura pulmonar. Desde el punto de vista hemodinámico los pacientes con HPP presentan VM aumentado y baja RVPp.

1.5 - La HAP Persistente del Recién Nacido se caracteriza por marcada HP que causa hipoxemia y cortocircuito sanguíneo de derecha a izquierda, con subsiguiente distress respiratorio, hipoxemia y acidosis [8]. Se debe a vasoconstricción consecutiva a hipoxia alveolar por alteraciones ventilatorias como pasa con la membrana hialina o la aspiración de meconio, aunque también puede ser idiopática. Se asocia comúnmente con hipoplasia pulmonar (generalmente vinculada a hernia diafragmática congénita)

1' HAP venosa (HAPV) con compromiso significativo venoso o capilar Que comprende a la Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVP), rara enfermedad en la que procesos intimales disminuyen el lumen de venas y vénulas pulmonares, llevando a arterialización de las venas pulmonares; y a la hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP), más rara aún. Se ha observado trombosis de venas pulmonares en  raras circunstancias, incluyendo neoplasias, mediastinitis fibrosa, torsión hiliar y luego de bilobectomía y de trasplante pulmonar [45].

Para Rubenfire [3] las alteraciones que intervienen en la patogenia de la HAP son tres: 1) disfunción endotelial y acompañante vasoconstricción, por deficiente producción de las sustancias vasodilatadoras NO y de PGI2 y aumento de a vasoconstrictora  ET-1; 2) remodelamiento vascular; 3) trombosis consecutiva a un estado protrombótico (y disminución de trombolisis), fundamentalmente vinculado con la disfunción endotelial. Hay una cuarta, que es el desarrollo de lesiones plexiformes que en su evolución llegan a obliterar a las arteriolas pulmonares, y que se ve en formas graves o tardías de HAP (HAPI, HAPH, y HAPA tales como esclerosis sistémica y Síndrome de Eisenmenger). El remodelamiento está dado por una excesiva proliferación de las células musculares lisas vasculares (CMLV), unido a tasas reducidas de apoptosis, todo acompañado por vasoconstricción [8]. Michelakis, Wilkins y Rabinovitch [46] describen el remodelamiento obliterativo, caracterizado por disminución de la luz vascular de arterias de mediano y pequeño tamaño, debido a proliferación excesiva de CMLV y a trombosis "in situ", así como pérdida de microvasos y capilares; también hacen hincapié en que la inhibición de apoptosis explica porque no se regula la  proliferación de CMLV, y destacan la presencia de survivina, inhibidora de apoptosis, en las arterias pulmonares de pacientes con HAP. De alli que algunos piensen que la arteriopatía pulmonar es consecuencia de una falla de la necesaria apoptosis, que evitaría la excesiva proliferación celular y establecen una cierta analogía con procesos cancerosos.  Es evidente que la proliferación no puede ser la única causa del  remodelamiento., dado que las células tienen la capacidad de bloquear la proliferación excesiva para evitar discordancia entre aporte y demanda de nutrientes. Esto tiene su comprobación  experimental al haberse logrado reversión de HAP en modelos animales por medio de la inducción de apoptosis en la pared vascular de arterias pulmonares remodeladas.  Se añaden otros eventuales factores como ser el incremento de serotonina plasmática (hay disminución del contenido de serotonina en las plaquetas), que viene a unirse al aumento de los compuestos vasoconstrictores y mitogénicos, como la ET-1 y el TXA2 y disminución de NO y PGI2; también se observa aumento del fibrinopéptido A y de PAI-1 [8]. El rol preponderante de las alteraciones de las  CMLV en la HAP está determinada por su resistencia a la apoptosis. Los pulmones de la HAP tienen menor número de células apoptóticas que las normales o las presentes en pulmones enfisematosos. Se han resumido aspectos involucrados en la etiopatogenia de la HP en la figura 2, que se presentan en los distintos tipos de la Clasificación.


Figura 2. Etiopatogenia de la HP
Los autores citados [46] estudiaron las teorías existentes sobre la patogenia de la HAP, que en su opinión son: a) el modelo neoplásico, donde se resalta la disminución de apoptosis mediada por mutación de receptores, o la resistencia a la apoptosis vinculada a remodelamiento mitocondrial, o a la inhibición de caspasas vinculada a aumento de K+ intracelular, más otros factores; b) el modelo degenerativo.  El remodelamiento vascular en la HAP lleva a disminución de la perfusión del tejido pulmonar, por disminución del lumen arterial por la hipertrofia e hiperplasia intimal y medial, aumento de CMLV en arterias distales y presencia de mayor vasoconstricción. Se le agrega pérdida de arterias pulmonares distales y de capilares, y subsiguiente angiogénesis con propósitos regenerativos y remodelamiento vascular proximal, que va a exagerar la disminución de flujo, c) el modelo inflamatorio: se ha visto la presencia de células inflamatorias (linfocitos y macrófagos) infiltrando la pared arterial en la HAP, sin que se sepa si representan una reacción ante una agresión viral o es una reacción a factores desconocidos. d) Los autores mencionados proponen como teoría patogénica unificadora, que anormalidades congénitas o adquiridas de la proteína morfogenética ósea (siglas en inglés BMP) luego de injurias (inflamación, infecciones virósicas, shear stress) promueven apoptosis de CE de arterias pulmonares llevando a pérdida de capilares, causando así aumento de flujo y del estrés de roce en los vasos remanentes. Esto provoca la aparición de clones de CE resistentes a la apoptosis que expresan survivina y que contribuyen al remodelamiento proliferativo de la íntima y a formar las lesiones plexogénicas. La pérdida de CE deja expuestas a las CMLV a factores circulantes de crecimiento, como el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), que activa la producción de survivina en las CMLV, la que a su vez induce la expresión de receptores de PDGF en las CMLV, generando un círculo vicioso que lleva a la resistencia a la apoptosis (Figura 3). Viene a agregarse la disrupción de la matriz extracelular que promueve la activación de elastasas y métaloproteinasas y la liberación de factores de crecimiento, como el EGF (Epidermal Growth Factor), promoviendo un medio antiapoptótico y proliferativo. También hay aumento de la proteína de la matriz tenascina-c,  activadora del EGF.  Además están presentes mutaciones del canal de K+ 1,5 que llevan a aumento de la concentración citosólica de Ca2+, favoreciendo vasoconstricción, mecanismo al cual está a su vez vinculado el transportador de serotonina.


Figura 3. Patogenia: Modelo unificador de Michelakis, Wilkins,Rabinovitch.
Clase 2. HP con enfermedad cardiaca izquierda.
La HP por cardiopatías izquierdas, es una forma secundaria a procesos patológicos de las mismas,  y es una importante causa de falla de VD [47]. La clasificación de Dana Point establece tres posibilidades: disfunción sistólica, disfunción diastólica y valvulopatías como agentes causales (consideramos que se deben agregar las enfermedades pericárdicas).

La congestión circulatoria venosa pulmonar de la insuficiencia ventricular izquierda implica hipertensión venosa, que gatilla  a la vasoconstricción del lecho vascular pulmonar [48]. Esta presión capilar aumentada produce mayor resistencia el flujo pulmonar y genera dilatación e hipertrofia del VD, que puede redundar en IVD.  En pacientes con enfermedad de la válvula mitral generalmente la atención se centra sobre el comportamiento auricular y ventricular izquierdo, pero cuando la repercusión sobre la circulación venosa pulmonar es importante se afecta el  VD y debe ser tenida muy en cuenta su disfunción durante el manejo clínico. Actualmente se considera que la insuficiencia cardiaca con predominante disfunción diastólica es una causa frecuente de HP. En la HP secundaria a cardiopatía izquierda,  las alteraciones anátomopatológicas consisten en engrosamiento anormal de las venas y formación de neoíntima; luego aparece la hipertrofia de capa media, y más tarde engrosamiento intimal arteriolar. Estas alteraciones son potencialmente reversibles, y en ello intervienen factores genéticos: por ejemplo se ha visto asociación de aumento de la resistencia a la insulina con el desarrollo de HP [48,49].

En el estudio de la disfunción cardiaca una determinación de gran utilidad para el diagnóstico y el pronóstico es establecer la relación entre la ventilación pulmonar (VE) y la producción de CO2 (VCO2). VE/VCO2 está determinado por dos variables; ventilación del espacio muerto en relación al volumen tidal (VD/VT) y la PaCO2. La VE es ineficiente - mayor pendiente de la relación - cuando se requiere su aumento para contrarrestar un aumento importante del espacio muerto y cuando es estimulada centralmente, lo cual redunda en descenso de la PaCO2 parcial. Una alta VD/VT en ausencia de enfermedad pulmonar primaria concomitante indica un desacople ventilación/perfusión característico de la HP secundaria a cardiopatías izquierdas [50,51] Existe HP en 68-76% de los pacientes con disfunción ventricular izquierda crónica y se asocia a disfunción ventricular derecha y mal pronóstico [52].

Lam y col. [53] estudiando una comunidad, encontraron HP (PAPS >35 mms Hg) en el 83% de 244 pacientes con insuficiencia cardiaca con Fey normal (ICFEN), siendo en esa población la  PAPS promedio 48 mms de Hg, y se acompañó de aumento de la PW.  La PAPS fue más alta en la ICFEN que en las otras eventualidades de HP secundaria a cardiopatías izquierdas, y predijo fuertemente mortalidad, por lo que llegaron a la conclusión que la HP es frecuente y severa en esa patología. En la ICFEN la congestión circulatoria venosa pulmonar contribuye a la HP pero no es la principal causante de la gravedad de esta forma clínica. Comentando el trabajo de Lam y col., Lewis [54]  considera  que en el caso de ICFEN, la propensión de los pacientes de desarrollar HP precapilar en respuesta a elevadas presiones de llenado puede contribuir a la aparición de signos y síntomas de IC antes que el remodelamiento cardiaco provoque disminución de la Fey del VI. La HP precapilar tiene estrecha vinculación con ventilación pulmonar inefectiva – que explica la hiperpnea y disnea de esfuerzo – y se asocia con mayor morbilidad y mortalidad, o sea que es indicadora de pobre pronóstico [52,55]. En estos casos se observa en el cateterismo derecho PW elevada (> 16-18 mms Hg) y gradiente transpulmonar menor de 12 mms Hg. Cuando la PW es superior a 16-18 mms Hg y el gradiente transpulmonar está elevado (> 12 mms Hg) indica la presencia de HP reactiva.

En el estudio ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Catheterization Effectiveness)[56] se ha constatado que es común (80/171 = 47%) la presencia de HP mixta (PAPm ≥ 25 mms de Hg, PW > 15 mms Hg y RVPP ≥ 3 Unidades Wood) en pacientes internados por insuficiencia cardiaca avanzada de clase funcional IV (NYHA), pero sin que ello signifique pobre evolución a corto plazo.

Clase 3. HP relacionada con enfermedades del Aparato Respiratorio e hipoxemia
La clase 3 de HP es la relacionada con enfermedades del Aparato Respiratorio, en las cuales intervienen predominantemente como factores causales o desencadenantes la hipoxia, la hipercapnia, la vasoconstricción, la inflamación, el shear stress, el estrés oxidativo, la compresión de los vasos pulmonares por el alto volumen pulmonar, la pérdida de vasos capilares por daños alveolares [35,57,58], y el aumento de viscosidad sanguínea por la poliglobulia reactiva.  La hipoxia genera vasoconstricción que es causa primordial del  aumento de la RVPp. La hipoxia, el shear stress y fundamentalmente la inflamación son los estímulos primarios del  remodelamiento vascular  - consistente en hipertrofia intimal (es la alteración más prominente), medial y adventicial –que llevan a disminución de la fluencia sanguínea en los vasos [27], .La inflamación se relaciona con la hipoxia, las infecciones crónicas, el estiramiento repetido de los pulmones hiperinsuflados (lesiones de alvéolos y vasos alveolares) y el efecto tóxico del humo de cigarrillo [54].

La respuesta aguda de vasoconstricción local  ante la presencia de hipoxia produce la desviación de la sangre de zonas hipóxicas a otras más ventiladas, pero cuando la respuesta es crónica ocasiona elevación sostenida de la PAP y remodelamiento vascular [55]. La vasoconstricción sería consecuencia de mayor entrada de Ca2+ en las células musculares lisas vasculares. El HIF-1 (Hipoxia Inducible Factor-1) es el factor nuclear inducible por hipoxia, cuya expresión es regulada por la tensión celular de oxígeno, que representa la unión fundamental entre sensado de oxígeno, transcripción de genes y adaptación fisiológica a la hipoxia crónica: produce incremento de la eritropoyesis, al estimular a la eritropoyetina. El remodelamiento en respuesta a la hipoxia está mediado por factores de crecimiento, como el PDGF (Platelet Derived Growth Factor) y el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), asi como por ET-1 y serotonina.

Es de fundamental importancia la participación del endotelio y de sustancias y hormonas que producen  vasoconstricción y resultante incremento de la RVPp. Además hay reducción del número de vasos (rarefacción vascular) [28] .

En procesos respiratorios crónicos, como la bronquitis crónica o el enfisema pulmonar, y la fibrosis intersticial pulmonar se constituye la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), [28,54-56], definida por la Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [56]  como:  disminución del aflujo áereo, por lo general progresiva, que no es completamente reversible. La limitación al aflujo aéreo es progresiva y se asocia con una anormal respuesta inflamatoria de los pulmones a partículas nocivas y gases. nocivos. O sea que es irreversible, y genera alteraciones en las vías respiratorias centrales, los bronquios y bronquiolos periféricos,.y el parénquima pulmonar [57-60]. en la cual el remodelamiento del lecho vascular pulmonar   causa aumento de la RVPp, con consiguiente  HP que en su evolución generará por sobrecarga de presión dilatación e hipertrofia ventricular derecha; el remodelamiento es consecuencia de los efectos combinado de hipoxia, inflamación y pérdida de capilares como se ve en el enfisema severo. Los cambios estructurales comienzan por alteraciones endoteliales con disminución de producción de sustancias vasodilatadoras como el NO y la PGI2. En la EPOC la HP es habitualmente de moderada gravedad y progresa lentamente, sin alterar la función del VD en la mayoría de los casos, pero se acompaña de mayores riesgos de exacerbación y de disminución de la sobrevida. La presencia de HP es alta en la  EPOC avanzada, mientras que en las formas más  leves sólo se manifiesta durante ejercicio. Hay un pequeño porcentaje de pacientes (1-3%) en los cuales la PAP sube exageradamente en desproporción con el grado de alteraciones de las vías aéreas, y que se asocia con altas tasas de mortalidad [61-64].

La fibrosis pulmonar intersticial idiopática es una enfermedad en la mayoría de los pacientes terminal, caracterizada  por fibrosis del parénquima pulmonar e insuficiencia respiratoria progresivas. La mayoría de los pacientes mueren por hipoxemia severa asociada a HP, y la sobrevida media es entre 2,5 y 5 años. Las hipótesis de su origen van desde la inflamatoria a la de proliferación fibrosa en marcado exceso [65,66].

Otro cuadro respiratorio relacionado con la HP es el agrupado bajo la denominación de "desordenada respiración durante el sueño" (sleep disorderer breathing), que incluye al  Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS) caracterizado por apneas de duración > 10 segundos, por cierre de la vía aérea faringea, donde interviene el velo y úvula del paladar blando y la base de la lengua; y a la Apnea Central (respiración de Cheyne-Stokes). Estos trastornos durante el sueño acompañan a trastornos cardiovasculares, tales como Hipertensión arterial sistémica e HP, insuficiencia cardiaca, arritmias, insuficiencia renal, accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio [67,68]. También se describe el "overlap syndrome"[69] (superposición de apnea del sueño (OSA) con EPOC), que tiene mayor grado de hipoxemia e hipercapnia que aquellos que padecen exlusivamente EPOC, y tienen mayor prevalencia de HP e IVD, y mayor mortalidad.

El  estadio evolutivo final de casos con HP de alto grado y sostenida es el Corazón Pulmonar Crónico, que representa la suma de la falla circulatoria más la insuficiencia respiratoria. La WHO definió al Corazón Pulmonar Crónico como: "hipertrofia del VD resultante de enfermedades que afectan la estructura y función de los pulmones, excepto cuando esas alteraciones pulmonares son el resultado de enfermedades que primariamente afectan el lado izquierdo del corazón, tal como en las cardiopatías congénitas". Para Weitzenblum [70] el Corazón Pulmonar crónico es: " HP resultante de enfermedades que afectan  la estructura y función de los pulmones; la HP resulta en agrandamiento ventricular derecho (hipertrofia y/o dilatación) y puede llevar con el tiempo a insuficiencia cardiaca derecha". Este investigador sostiene que la HP que complica a las enfermedades respiratorias crónicas muestra un umbral inferior de cifras de PAP para el diagnóstico, que es más bajo que el exigido en las Clases 1 y 2, señalando que una PAPm > 20 mms de Hg en reposo es anormal, asi como lo sería una PAPm >30 mms de Hg durante ejercicio en nivel leve. Sin embargo PAPm > 40 mms Hg no es rara en la EPOC avanzada, especialmente en pacientes que han sufrido por lo menos un episodio de insuficiencia respiratoria aguda. El cor pulmonale tendría una prevalencia de 2-6/1.000 y una incidencia de 1-3/10.000 [60].

La HP se debe entonces – en los procesos respiratorios - a hipoxia causante de vasoconstricción, acidosis, hipercapnia, alteraciones parenquimatosas y del flujo pulmonar (por la vasoconstricción y por aumento de la viscosidad sanguinea vinculada a la policitemia. Intervienen además la falta de NO y de PGI2, y la presencia en exceso de ET-1, serotonina y el Factor-1 inducido por hipoxia. El importante papel de la hipoxia se hace evidente en los casos de HAP aguda observable en la enfermedad de las alturas [71]. En el remodelamiento vascular por la hipoxia (los vasos distales se hacen más musculares y la arterias más proximales presentan hipertrofia medial, unido a pérdida de vasos) En los casos leves/moderados de HP se observa engrosamiento de la íntima e hipertrofia medial (en la mayoría de los casos de fibrosis intersticial y de EPOC).

Clase 4. HP por enfermedad crónica trombótica o embólica
Una forma clínicamente importante de HP es la evolución crónica de la  tromboembolia de pulmón (TEP), que en su forma aguda es causante de 50.000 muertes anuales en USA [21]. Su origen es el tromboembolismo venoso, que engloba a la trombosis venosa profunda, los trombos en tránsito, la embolia de pulmón, y la HP crónica por tromboembolia pulmonar (HPCTEP). Fisiopatológicamente intervienen los estados protrombóticos, sistema trombolítico inadecuado, y antecedentes de trombosis venosa profunda, a los que habitualmente se une la hipoxemia. HPCTEP [72-74] es un proceso crónico  resultado de la obstrucción de vasos pulmonares por coágulos sanguíneos organizados, y se presenta con una prevalencia de 3 casos por cada 100 casos de TEP, como una complicación a largo plazo del mismo, con una incidencia de 1-5% dentro de los 2 años de ese evento. Hay un sustancial número de pacientes que tienen un primer episodio de embolia pulmonar sin la existencia de trombosis venosa profunda. Dentro de los factores de riesgo potenciales de HPCTEP deben considerarse episodios múltiples de embolismo pulmonar, extensa zona involucrada por la embolia, relativa juventud, formas idiopáticas de embolismo pulmonar.

Clase 5. HP con mecanismo desconocido o multifactorial
5.1- Alteraciones hematológicas y/o mieloproliferativas, esplenectomía. En la anemia de células   falciformes o drepanocitosis (sickle-cell anemia), que evoluciona con anemia hemolítica  la enfermedad pulmonar es la principal causa de muerte, La complicación  pulmonar aguda es el síndrome torácico agudo y la crónica la HP.

5.2- Procesos sistémicos:
5.2.1- Sarcoidosis, rara enfermedad donde la complicación pulmonar es frecuente, apareciendo granulomas que en su evolución pueden desaparecer o generar cicatrices que llevan a fibrosis intersticial.
5.2.2- Vasculitis, caracterizadas por inflamación de las paredes vasculares, que culmina en necrosis vascular, y que pueden ser primarias o secundarias. Las vasculitis que evolucionan con significativo compromiso pulmonar son: a) las de pequeños vasos (granulomatosis de Wegener, Síndrome de Churg-Strauss, poliangeitis microscópica, capilaritis pulmonar aislada pauci-inmune, Enfermedad de Behçet; b) de vasos medianos: Síndrome de Behçet, c) de grandes vasos (arteritis de céulas gigantes, arteritis de Takayasu, Síndrome de Behçet.
5.2.3- Histiocitosis pulmonar con células de Langerhans.

5.3-  Trastornos del metabolismo: enfermedad de almacenamiento de glucógeno, Gaucher, enfermedades tiroideas

5.4- Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal en diálisis linfangiomatosis, compresión de vasos pulmonares (adenopatías, tumores, mediastinitis fibrosa). Otras (enfermedades tiroideas, enfermedad por almacenamiento de glucógeno, Enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos crónicos, esplenectomía).

EPIDEMIOLOGÍA
La HAPI y la HAPF son enfermedades poco frecuentes con una baja  incidencia anual de 2-3 por millón [35,58]. Mas común es la HAPA a conectivopatías: el 33% de los pacientes con  escleroderma la padecen, ~ el 10% de los con LES y más del 20% de los que sufren artritis reumatoidea. Es frecuente la HP vinculada con cardiopatías izquierdas, mientras que no lo es así cuando se asocia a EPOC, donde solo el 1,1% desarrolla HP. El cor pulmonale tendría una prevalencia de 2-6/1.000 y una incidencia de 1-3/10.000 [60].

ASPECTOS CLÍNICOS DE LA HP
En los pacientes pertenecientes a la Clase 1 de la clasificación de HP, o sea HAP, el síntoma principal es la disnea (en el 95% de los casos). La presencia de disnea de esfuerzo en un paciente sin evidencias de enfermedades cardiacas o pulmonares específicas debe despertar sospechas sobre la existencia de HAP. La WHO clasifica a los síntomas de HP en función de los síntomas que aparecen durante ejercicio. Tabla III
Tabla III. Clasificación funcional de la WHO de HAP [4]

Clase I:   Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa indebida disnea o fatiga, dolor precordial o pre-síncope.

Clase II. Ligera limitación de la actividad física. No hay molestias en reposo, pero actividad física normal causa aumento de disnea, fatiga, dolor de pecho o pre-síncope

Clase III. Marcada limitación de la actividad física: No hay molestias en reposo, pero actividad física menor que la normal, causa aumento de disnea, dolor precordial opre-síncope

Clase IV. Pacientes incapaces de realizar cualquier actividad física y que manifiestan signos de insuficiencia ventricular derecha. La disnea y la fatiga pueden estar presentes en reposo. Las molestias son exacerbadas por cualquier actividad física.

Hay otros síntomas  inespecíficos como pueden ser la fatiga y sensación de debilidad, dolor de pecho retroesternal vinculado con esfuerzo (originado en vasoespasmo, o en enfermedad coronaria o en la distensión de la arteria pulmonar), síncope durante  esfuerzo, palpitaciones, hemoptisis. En el examen físico puede apreciarse eventualmente cianosis, y puede palparse frialdad en  las extremidades y en ocasiones constatar  síndrome de Raynaud (en el síndrome CREST) [4]. El pulso radial en general es parvus y es común la presencia de hipotensión arterial. En la auscultación cardiaca el componente pulmonar del 2do. ruido se acentúa (luego disminuye de intensidad cuando aparece IVD y la presión de la arteria pulmonar desciende).

Hay ingurgitación yugular y en el pulso venoso puede verse onda "a" prominente. Cuando hay  IVD se produce congestión circulatoria venosa en el territorio de las cavas, que se pone de manifiesto por la presencia de ingurgitación yugular,  hepatomegalia dolorosa, ascitis y edemas periféricos. Puede presentarse como síntoma saciedad precoz, que se explicaría por la compresión estomacal por la ascitis o por edema intestinal. En algunos casos el signo de Kussmaul es positivo.  La dilatación del VD  puede dar lugar a un latido precordial paraesternal positivo (latido sagital), y la disminución de la distensibilidad ventricular derecha puede generar condiciones favorables para la aparición de tercer ruido (galope derecho).

En el caso de IVD puede existir un soplo sistólico de insuficiencia tricuspídea (que se acentúa en la inspiración) y se acompaña de pulso venoso sistólico positivo (configuración "c-v" o "v"-"y" prominentes). Menos frecuentemente puede auscultarse un soplo diastólico  de insuficiencia pulmonar. Pueden aparecer signos y síntomas de disfunción diastólica de VI, a consecuencia de la interdependencia ventricular, causada por el aumento de volumen del VD, y del factor pericárdico. La falta de congestión pulmonar unida a presión venosa central elevada es considerada una característica muy específica de IVD aislada. Pero cuando hay disminución de la cavidad del VI, aumenta la presión de llenado y puede  producirse congestión pulmonar [24,41].

Como diagnóstico diferencial con insuficiencia cardiaca con disfunción diastólica predominante hay que tener en cuenta que la ortopnea y la disnea paroxística nocturna no son síntomas observables en la HP.

En la  IVD aguda, como puede ser en un infarto de VD o en la TEP, aparte de los signos y síntomas de esas patologías (cuya descripción pormenorizada está más allá de los límites de esta revisión) se presentan signos de disminución del VM juntamente con elevación de la presión venosa.

En el caso de HP crónica por TEP los síntomas predominantes son la disnea de esfuerzo y la fatiga, pudiendo aparecer episodios sincopales o presincopales y tos seca y frecuente, acompañados de sensación de cabeza vacía y aumento de la disnea al flexionar el torso sobre el abdomen [72]. Puede presentarse dolor de pecho imitando angina de pecho. La disnea progresiva junto con intolerancia al ejercicio, típicos de esta enfermedad, son generalmente erróneamente atribuidos a otras causas.

MÉTODOS COMPLEMENTARIOS PARA EL DIAGNÓSTICO
Radiografía de tórax:
Fundamentalmente muestra evidencias de enfermedades del parénquima pulmonar, o signos de agrandamiento de cavidades derechas y/o izquierdas. En casi todos los casos de HP la radiografía de tórax es anormal, mostrando dilatación hiliar juntamente con marcada disminución de circulación hacia los vasos periféricos. Se puede visualizar una arteria pulmonar derecha descendente con un diámetro superior a los 18 mms, juntamente con agrandamiento auricular y ventricular derechos, signos que confirman el diagnóstico de HP.

Tomografía axial computadorizada y RMN
En la TAC la relación del diámetro de la arteria pulmonar con el de la aorta >1 tiene una sensibilidad del 70% y una especificidad del 92%, con un valor predictivo positivo del 96%, para el diagnóstico de HP [75]. Es decir entonces que el agrandamiento de la arteria pulmonar es altamente indicativo de HP; pero debe tenerse en cuenta que una relación pulmonar/aorta <1 no excluye a la HP. El estudio de TAC de alta resolución y la helicoidal y contrastada permite la evaluación de la vasculatura y de la perfusión pulmonar. También son importantes los estudios por medio de RMN que incluyen las imágenes de perfusión con gadolinium y helio hiperpolarizado (permite imágenes de la ventilación pulmonar y medición de los espacios enfisematosos) [75].

Electrocardiograma:
Las alteraciones del ECG en la HP comprenden desviación del eje a la derecha, agrandamiento auricular derecho ("p pulmonale"), hipertrofia ventricular derecha, y en casos de enfisema pulmonar disminución del voltaje del QRS y ondas S profundas en precordiales derechas y medias. Pero la sensibilidad del ECG es baja (55%) y la especificidad solo llega al 70% [5].

Ecocardiograma
La ecocardiografía es un excelente método complementario  para la detección de HP [76]. La presencia de un VD dilatado e hipertrofiado, dilatación de la aurícula derecha, movimiento paradojal del tabique, y la distensión de la vena cava inferior son signos de HP. Con el eco Doppler se puede calcular la PAPS y la PAD. El índice Tei de VD y la velocidad del plano del anillo triscuspídeo también contribuyen al diagnóstico ecocardiográfico. Los signos ecocardiográficos de insuficiencia triscuspídea apoyan el diagnóstico de agrandamiento ventricular derecho y acompañan a la IVD.

Análisis de laboratorio. Biomarcadores
El BNP puede ser usado en la detección de HP y disfunción de VI, y también como predictor de empeoramiento de EPOC [77-80]. El aumento de proBNP terminal amino a través del tiempo indica dilatación del VD juntamente con deterioro de la función sistólica del mismo.

Para el estudio de la HAPA a conectivopatías son de rigor los estudios inmunológicos con detección de anticuerpos específicos, incluido el HIV. También se deben realizar análisis hematológicos que deben incluir la determinación de gases en sangre y de función hepática

Centellograma pulmonar
El centellograma puede aportar datos sobre la función del VD. Es de rutina el estudio ventilación/perfusión ante la sospecha de TEP. La ventilación puede estudiarse con Xenon.

Biopsia de pulmón
Cuando los exámenes complementarios menos invasivos dan resultados inciertos o atípicos, como por ejemplo un patrón indefinido de patología pulmonar severa en la TAC de alta resolución o evidencia de importante afectación pleural,  la biopsia de pulmón está indicada. La patologías que mas frecuentemente deben ser estudiadas por medio de biopsia es la neumonía intersticial no específica, la proliferación neumocítica y la obliteración vascular [35].

Pruebas funcionales respiratorias
El rol de las pruebas funcionales respiratorias, tales como espirometría y determinación de DLCO (capacidad de difusión) es el de descartar procesos parenquimatosos o EPOC como causa de la sintomatología, que no justifican la presencia de HP, salvo que exista hipoxia. Sólo cuando la función pulmonar está severamente reducida se presenta HP [5].

Pruebas cardiopulmonares durante ejercicio[5]
Las determinaciones más importantes son el consumo máximo de oxígeno (VO2 pico) y la relación entre ventilación (VE)y producción de CO2 (VE/VCO2). En la HP hay reducción de VO2 pico, reducción de la relación entre VO2 y el aumento del esfuerzo,  más reducción del umbral anaeróbico y aumento de la pendiente de la relación VE/VCO2.

Prueba de la caminata de 6 minutos
Se considera que el riesgo de muerte está aumentado 2,4 veces en aquellos pacientes con HP que no pueden alcanzar los 300 mts de caminata durante 6 minutos. Esta prueba se correlaciona con la severidad de la HP. Es frecuentemente empleada para controlar los efectos de tratamientos, además de establecer pronóstico.

Cateterismo derecho
Todo paciente en el que se haya inferido la existencia de HP, después de un adecuado estudio clínico y ecocardiográfico, debe ser examinado por medio de cateterismo derecho, que es el estudio "patrón aúreo" de esta patología. Con este procedimiento se miden adecuadamente las presiones de aurícula y VD, la PAP sistólica y PAP diastólica, la presión de capilar pulmonar de wedge y la RVPp, el VM de VD, o sea que se tiene una visión completa de la alteración hemodinámica existente. Es durante el cateterismo derecho que se realizan las pruebas de vasodilatadores.

Seguimiento
En casos leves o moderados de HP pueden ser controlados con ecocardiografía, sin necesidad de acudir al cateterismo derecho. Pero si el paciente es de clase III (clasificación de la WHO) debe realizarse el procedimiento. Se ha intentado implantar monitores hemodinámicas que contienen una unidad de memoria, un sensor de saturación de oxígeno y un transductor de presión (ubicado en tracto de salida de VD), y externamente un medidor que permite sustraer la presión barométrica ambiental de los procedimientos invasivos. Actualmente se investigan monitores intratorácicos de impedancia que podrían estar combinados con medidores de la variabilidad de la frecuencia cardiaca [81].

Tratamiento
En una excelente revisión sobre tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, Perrone [82] señala en primer lugar cuales deben ser los objetivos del tratamiento: Mejorar los síntomas; Mejorar la tolerancia la ejercicio; Mejorar el pronóstico a largo plazo; Mejorar la calidad de vida; Mejorar la supervivencia;  y divide a las drogas usadas en No Específicas,  Específicas y Reguladoras del tono vascular.

Dentro de las No Específicas se incluye a la digital a los diuréticos y a los antagonistas de la aldosterona. La digital, después de haber ido perdiendo paulatinamente confiabilidad - sobre todo después del estudio DIG - y haber por ello sido descartada como opción terapéutica por muchos médicos, está volviendo a ser considerada de utilidad [83]. Está indicada en casos de IVD, o en procesos de cavidades izquierdas con insuficiencia cardiaca izquierda, asi como los diuréticos (pero evitando excesos). En la HP no hay datos sobre los efectos del tratamiento a largo plazo [84]. Cuando hay HP y signos de congestión circulatoria por disfunción derecha, son de utilidad los antagonistas de la aldosterona (para algunos investigadores podrían ser indicados en etapas tempranas de HP, por su acción antifibrótica). Un procedimiento no específico importante que debe incorporarse al tratamiento es la oxigenoterapia crónica domiciliaria [85].

Drogas Específicas son: los Anticoagulantes (warfarina, acenocoumarina) procurando un RIN entre 1,5 y 2,5.(contraindicados en HAPA a hipertensión portal), sin que existan evidencias de su efectividad a través  de estudios randomizados; los pacientes con HAPI y HAPH de clase funcional WHO III-IV son los más frecuentemente tratados con anticoagulantes. La clase funcional no anticipa  diferencias en la eficacia del tratamiento con anticoagulantes [84].

Los antagonistas cálcicos (nifedipina hasta 260 mg/día, dialtiazem hasta 720 mg/día), tienen algunos efectos favorables en aquellos pacientes que han mostrado reactividad vascular positiva ante las pruebas con vasodilatadores [82].

Reguladores del tono vascular; Son de tres clases: a) Prostanoides, b) Óxido Nítrico y c) Antagonistas de la endotelina.

a) Prostanoides o sea derivados de la PGI2 son el epoprostenol, el iloprost, el treprostinil y el beraprost. El epoprostenol es una droga que se administra en infusión continua (requiere una bomba de infusión), dado que tiene una vida media muy corta (< 6 min) por lo cual es usada fundamentalmente en pacientes internados (en lista de espera para trasplante). Ha mostrado un significativo efecto beneficioso en pacientes con HAPA a escleroderma, pero la linea para administración endovenosa favorece la aparición de infecciones, trombosis venosa, desplazamiento del catéter, etc. El iloprost tiene una vida media más prolongada (~ 30 min) que el epoprostenol, y similares efectos hemodinámicos; se administra por vía venosa o por inhalación, que sería una aparente solución pero que encuentra el inconveniente de que deben realizarse entre 6 y 12 inhalaciones (con nebulizador especial) durante las 24 horas. El iloprost dilata selectivamente las arterias pulmonares y tiene marcadamente menos efectos secundarios adversos que las drogas endovenosas. Comparando con NO, causa mayor disminución de la PAP y un mayor aumento del VM [86]. Hoeper y col. [87] encontraron que la droga logra aumentar la distancia caminada en 6 minutos, efecto que se mantiene al año. El estudio AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study) [88] se realizó en Europa, y fue multicéntrico, randomizado y controlado, reclutando a 203 pacientes de clase funcional III-IV (NYHA) que padecían  HAPI, HAPA a conectivopatías o HAP inducida por anorexígenos, Los tratados con iloprost mejoraron la clase funcional y la caminata de 6 minutos (aunque ésta no en forma estadísticamente significativa). A las 12 semanas de administración de la droga los parámetros hemodinámicos mejoraron significativamente. El treprostinil es un análogo de la PGI2 que puede ser administrado por vía subcutánea por medio de un sistema miniaturizado portátil que permite una infusión continua, cambiando el sitio de la inyección cada 3 días. Mejora la capacidad para ejercicio, el estado clínico, la clase funcional, la hemodinamia y la calidad de vida, en los pacientes con HAP. Ha demostrado aumentar la sobrevida de los pacientes con HAP, como el epoprostenol, pero tiene la ventaja sobre éste que su vida media es mayor [82]. Los efectos colaterales son enrojecimiento facial, dolores mandibulares, cefalea, calambres abdominales y diarrea [89], y dolor en el sitio de la inyección. El beraprost es un droga que se usa exclusivamente en Japón y Corea, y tiene menor efecto vasodilatador y presenta taquifilaxia.

b) Óxido Nítrico: Potente vasodilatador de origen endotelial, que puede ser incrementado por medio de donantes, tales como la L-arginina, aunque requiere altas dosis por vía oral. Se investiga además los efectos de inhalación de agonistas de la guanilato ciclasa soluble, que inducen vasodilatación pulmonar [90-92], o de inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil, tadalafil y vardenafil; la fosfodiesterasa inhibe al GMPc, responsable de la producción de NO.

c) Antagonistas de la endotelina [82]: bosentan, tezosentan, sixtasentan, ambrisentan. Son efectivos en lograr la reducción de presiones pulmonares, pero deben ser controlados por eventual aparición de insuficiencia hepática. El bosentan puede usarse combinado con inhalación de treprostinil, con efectos favorables tales como mejoría de síntomas y de la capacidad para ejercicio. La combinación de bosentan con treprostinil y sildenafil ha sido usada como puente para el trasplante hepático en pacientes con HAPA a hipertensión portal (cirrosis hepática) con severa insuficiencia hepática

Tratamientos invasivos
Septostomía atrial. Indicada en pacientes refractarios al tratamiento en clase funcional III-IV, con IVD, o como tratamiento paliativo [82]. También es usado como puente para el trasplante pulmonar o cardiopulmonar

Trasplante pulmonar o cardiopulmonar
Es la opción final ante fracaso del tratamiento. Ofrece cifras de supervivencia a 5 años cercanas al 50%[82]

Comentarios sobre tratamiento de la HAP
Consideramos oportuno transcribir las conclusiones de Ghofrani, Wilkins y Rich acerca de Incertezas en el diagnóstico y tratamiento de la HAP [10]: "Actualmente hay  7 drogas aprobadas para el tratamiento del HAP en el mundo entero, y 15 trials randomizados publicados demostrando su efectividad. Sin embargo no ha habido algún trial randomizado de duración superior a 16 semanas que haya encontrado beneficio clínico sostenido o alguna reducción de mortalidad. La mejoría de la prueba de caminata de 6 minutos, la cual había sido predecida de 30-40 mts en todos los trials nunca se vio que significase mejoría de la sobrevida. En vista de los reportes  que indican que una mejoría de 54 mts en la caminata es el más pequeño cambio que los pacientes pueden relacionar con "sentirse mejor" y que aumento de distancia caminada ≥ 90 mts en la prueba se logra con solamente entrenamiento físico, nos preguntamos si es que los tratamientos de la HAP tienen algún beneficio en la enfermedad. Apoya esta preocupación la trivial reducción de la PAP reportada en esos trials."

Stevenson y col. [92] , evaluaron si el bosentán, comparado con ninguna intervención activa (más cuidado paliativo), es la opción de  tratamiento más efectiva en función del costo en pacientes con HAPI o HAPA a conectivopatías, de clase funcional III (WHO), y encontraron que los sin intervención activa pasaban mas frecuentemente a clase IV, implicando mayores costos por necesidad de uso de epoprostenol, por lo cual concluyeron que el bosentan es el trataminto de primera línea más efectivo en función del costo en pacientes con HAP en clase III, comparado con ausencia de intervención activa.

Farber [93], en una Editorial publicada en el año 2008, comenta un metaanálisis de Macchia y col.[93] , donde se revisaron 16 trials randomizados sobre las tres clases de terapias aprobadas en la HAP, sin que  se demuestren beneficios de mayor sobrevida ni asociación con cambios de la tolerancia al ejercicio, y la prueba de caminata de 6 minutos. La conclusión fue que las terapias aprobadas no incrementan la sobrevida. Además se demostró que la prueba de distancia caminada en 6 minutos, no era útil para discernir un punto final en esos estudios. Se vio además que la mitad de los tratados con terapia activa siguen sin poder superar en la caminata los 400 o 450 mts, y que permanecen en la clase funcional III ó IV (NYHA y WHO), manteniendo una PAPm de 50-55 mms de Hg. La minoría tiene mejoramiento clínico, la calidad de vida es subóptima y la sobrevida está reducida.

En el metaanálisis mencionado [94] se obtuvieron 4 resultados principales: 1) Los nuevos agentes no mostraron diferencias significativas con respecto a sobrevida; 2) No hubo correlación entre cambios en la capacidad para ejercicio y efectos sobre sobrevida; 3) los tratamientos mejoraron significativamente la disnea, tolerancia al ejercicio y parámetros hemodinámicos; 4) las poblaciones y metodologías fueron extremadamente homogéneos. En los trials revisados los pacientes de clase funcional I-II (NYHA,WHO) tuvieron menor representación. En esas poblaciones la sobrevida media en clase II fue de 6 años y en clase III de 2,5 años