TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CHAGASICA

En la etapa crónica de la enfermedad de Chagas (EC) la evolución del 20 al 30% de los pacientes infectados  es determinada por el compromiso cardíaco. Si bien muchos de ellos expresan alteraciones mínimas del electrocardiograma como trastornos de conducción intraventriculares y/o extrasistolia ventricular aislada, otros presentan formas de evolución maligna, con arritmias graves y/o miocardiopatía dilatada. En este último caso el síndrome de insuficiencia cardíaca (IC) es la forma de manifestación clínica.

El tratamiento inicial de estos pacientes no difiere en líneas generales del tratamiento de la IC de otras etiologías. Sin embargo el escenario asistencial condiciona muchas veces la realidad  terapéutica y la posibilidad de brindar a nuestro enfermo chagásico con IC un vademecum farmacológico óptimo y eficaz. Generalmente el paciente consulta por sus primeros síntomas de IC al médico de atención primaria o generalista que desempeña su actividad en los centros asistenciales de los pequeños centros urbanos de zona endémica donde la transmisión vertical se mantiene, o en los centros periféricos de las grandes ciudades donde han migrado pasando a formar parte de la urbanización de la EC.

Este paso es transcendental en la evolución posterior del sindrome, teniendo en cuenta muchas veces la inespecificidad de síntomas como disnea, , edemas o plenitud/dolor en hipocondrio derecho o epigastrio y su posible adjudicación a otros diagnósticos fisiopatológicos. En esta rápida sospecha y reconocimiento suele descansar el futuro de nuestro paciente. Sumado a ello debemos tener en cuenta que se trata de personas con actividad física intensa en su vida cotidiana relacionada con trabajos que requieren esfuerzos isométricos o el traslado en bicicleta  a grandes distancias . De esta manera la consulta suele ser tardía y la oportunidad de iniciar el tratamiento, verse demorada.

Las medidas generales y el tratamiento no farmacológico son pilares fundamentales en la iniciación [4]. Las dudas de comienzo habituales en comprender, paciente y familia, la realidad del cuadro clínico suelen ser más acentuadas en la EC. El esfuerzo explicativo del médico lleva seguramente a una mejor adhesión al tratamiento en un paciente muchas veces limitado en cumplir con una dieta estricta cuando las condiciones económicas y sociales son una barrera indiscutida en su cumplimiento.

Muchas veces lograr el cumplimiento de una dieta hiposódica o hipocalórica para adecuar el peso, se enfrentan con la realidad  de la situación social y la inaccesibidad a un régimen alimenticio ideal.

La terapéutica farmacológica convencional está avalada con las guías internacionales en las cuales no se establecen diferencias, entendiendo que los mecanismos fisiopatológicos son comunes a las diferentes etiologías . Sin embargo los pacientes con miocardiopatía dilatada chagásica suelen tener una evolución clínica más desfavorable que aquellos pacientes con miocardiopatías de otra etiología, teniendo en cuenta algunas características especiales como la asociación con severos trastornos de conducción y/o arritmias malignas en el contexto de severa miocarditis y áreas extensas de fibrosis . En el estudio REMIDA II   se registraron pacientes con miocardiopatía dilatada de diferentes etiologías en centros de atención  relacionados con diferentes sociedades de la Federación Argentina de Cardiología: Oeste Bonaerense, Rosario y delegación de Cañada de Gómez. Sobre un total de 287 pacientes registrados  y con un seguimiento promedio de 4,3 años; el 5,5% tenían etiología chagasica, con una edad media  de 58,5 años. Más del 70% de ellos con una fracción de eyección del ventriculo izquierdo menor al 40%; el 44%, en clase funcional III- IV y una mortalidad del 31% en tal período de seguimiento. El tratamiento instituido fue común al de otras etiologías.

Compartiendo el uso de diuréticos en el 81,5% de los casos, inhibidores de la enzima conversora (IECA) en el 73,8%; espironolactona (E), 51,4%; beta bloqueadores (BB) 41,9%. Respecto a estudios de tratamiento de la IC de etiología chagásica solo encontramos metodológicamente aceptable el publicado recientemente por autores brasileños e ingleses [8] en el cual después de lograr la inhibición del eje renina angotensina aldosterona con IECA y E, se agregaba carvedilol. En las conclusiones se destacan la buena tolerancia, la mejoría de la calidad de vida y seguridad, con una disminución del indice cardio- toracico radiologico, caída del factor natriurético auricular y mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en aquellos pacientes que la tenían originalmente en un valor menor del 45%.

En un registro [9] realizado de pacientes con insuficiencia cardíaca por miocardiopatía dilatada internados en el Servicio de Cardiología del Hospital Centenario de Rosario (HCR) durante el año 2003, el 37% de los mismos tenían etiología chagásica, con utilización de  IECA en el 90%, diuréticos en más del 80%, espironolactona en el 17%, y beta bloqueantes en el 23%. En este último caso, exclusivamente atenolol, si bien no avalado por los ensayos clínicos conocidos, utilizado como equivalente práctico asistencial por la falta de disponibilidad de bisoprolol o metoprolol. En 237 pacientes consecutivos que consultaron entre 2005 y 2009 por serología positiva para Chagas en el Servicio de Cardiología del HCR, el 33% tenía evidencias de compromiso cardiovascular, de los cuales el 5% presentaba  IC, con score predictivo de mortalidad elevado [10] en los cuales la utilización de la medicación convencional incluyendo ahora carvedilol o bisoprolol no difería de las consideraciones hechas en otras etiologías. En la experiencia de nuestro centro de electrofisiología y arritmias  del HCR los pacientes con MCC y arritmia ventricular, en cuanto a criterios de prevención primaria de muerte súbita, son considerados de acuerdo a su clase funcional (CF). Si la misma es III- IV, tratado farmacológicamente con diuréticos, IECA y BB y la FEVI es menor al 35%, se les realiza Holter. El hallazgo de taquicardia ventricular no sostenida, impone el tratamiento con amiodarona y la posterior realización de estudio electrofisiológico. Si se induce la arritmia se indica el implante de cardiodefibrilador; en caso negativo, continúa con amiodarona [11].

Sin embargo, la profilaxis de la EC constituye el paradigma del tratamiento de la IC, etapa ya tardía e irreversible de la historia natural de la enfermedad. El tratamiento parasiticida en la etapa aguda  por transmisión vectorial o connatal  dan la posibilidad de evitar aquel compromiso cardiovascular demorado. Idéntica conducta en etapa indeterminada y hasta los quince años de edad  prevendría la posibilidad de desarrollar afectación cardíaca e IC [12]. Por otra parte, en este momento está en pleno desarrollo un ensayo clínico, con aplicación de metodología basada en la evidencia, que comprende el tratamiento con benznidazol  en pacientes con MCC, excluyéndose solamente aquellos en CF IV o IC descompensada. Este estudio llamado BENEFIT podrá asegurar la efectividad del tratamiento etiológico, aún en aquellos con MCC.

Otro aspecto de la prevención radicaría en la posibilidad de desarrollar vacunas que eviten la evolución a la MCC. En este tema, aún irresuelto, se abren algunas posibilidades, de la mano de algunas novedades provenientes de la investigación básica. Científicos de la Universidad Nacional de Rosario (UNR), asociados a otros profesionales de la Universidad de Ghent (Bélgica), demostraron en animales de experimentación que es posible la protección de la infección por TC y el desarrollo de miocarditis, al inocularlos e inmunizarlos con una transialidasa mutada por ingeniería genética . Aún más, enfocando aspectos especiales de la patogenia de la MCC, aparecen posibilidades terapéuticas utilizando bloqueadores de la migración linfocítica. En un estudio conjunto entre profesionales de la  UNR e investigadores brasileños, bajo la conducción del Dr Wilson Savino, se estudió el tráfico de células T anormales que ocurren en la EC experimental lo que puede ser el origen de eventos autoinmunes y xenoinmunes que llevan a la destrucción miocárdica

Surgen entonces diversas inquietudes acerca del tratamiento específico de la IC en el paciente con EC. Hemos aprendido a tratar farmacológicamente a nuestros pacientes de acuerdo a las guías internacionales basadas en la evidencia. Sin embargo sabemos que el impacto de tales intervenciones sobre la mortalidad nos ofrecen resultados modestos, y es posible que debamos tener en cuenta nuevamente si podemos unificar la eficacia de tales fármacos en los pacientes con IC de diferentes etiologías, donde si bien los mecanismos fisiopatológicos secundarios son comunes, el origen del daño miocárdico es distinto . De esta manera la prevención del compromiso miocárdico en la EC abarca posiblemente la necesidad de un tratamiento específico razonablemente conectado con el diagnóstico etiológico y con los mecanismos patogénicos implicados.

La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo tiene gran valor predictivo en el desarrollo de IC en pacientes asintomáticos con EC, pareciendo ser una oportunidad adecuada para prevenir una evolución desfavorable. La necesidad de nuevas drogas parece ser un desafío prioritario a tener en cuenta sin olvidar las posibilidades de acción en una enfermedad que se debate en la marginación y el olvido social. La toma de conciencia de su existencia es un buen comienzo para intentar cambiar la historiA

INHIBOIDORES DE LA RENINA

INTRODUCION:
La investigaciones del sistema renina angiotensina tienen una larga historia, y a pesar de que el nombre de renina tiene mas de cien años, se siguen haciendo aportes importantes en este tema. Las primeras comunicaciones donde se describen las asociaciones entre la patología renal y cardiovascular corresponden a Richard Bright (1789-1858). Este médico ingles comunicó en 1836  que los riñones retraídos causaban una enfermedad que cursaba con edemas e insuficiencia cardíaca con hipertrofia del corazón. Según Samuel Wilks, biógrafo de éste investigador, Bright tenía la particularidad de que acompañaba clínicamente al enfermo y posteriormente, luego de la autopsia, hacia "cuadros fotográficos de las enfermedades" sin acompañar sus observaciones  con interpretaciones fisiopatológicas .

En 1896, Scipione Riva Rocci creo  el esfingomanómetro, transformando la "dureza del pulso" en una variable numéricamente cuantificable .

Dos años después, Tigerstedt y Bergmann  demostraron que las inyecciones de extractos de riñón producían subas de presión arterial por una sustancia que ellos llamaron renina .

Goldblatt comunicó en 1934 que las ligaduras de arterias renales de los perros producían subas de presión arterial sostenida, con lo cual se ha creado un modelo experimental fundamental para el estudio de la PA y patología renal.

En 1939 Braun Menendez y col. en Argentina, simultáneamente con Page y col. en USA, comunicaron que en la sangre venosa de riñón isquemiado existe una sustancia presora que los investigadores argentinos denominaron hipertensina .

En 1954, Skeggs y col. lograron aislar la angiotensina I y Peart y col. en 1956 la angiotensina II.

Identificada la angiotensina II como el principal peptido presor del sistema renina-angiotensina, en 1971 se ha desarrollado la saralasina, octapéptido análogo a la angiotensina II en la cual los aminoácidos 1 y 8 fueron sustituidos por sarcosina y alanina, obteniéndose de este modo el primer ara 2, hipotensor útil para las emergencia hipertensivas, que tiene un marcado efecto intrínseco y que solo puede ser administrado por vía endovenosa.

Posteriormente los medicamentos mas importantes que bloquean algunos eslabones de éste sistema y que han sido aprobados como hipotensores, fueron los inhibidores de la enzima convertidora (captopril 1981), los bloqueantes orales no peptídicos de los receptores ara2 (losartán 1995) y finalmente los antirenínicos (aliskiren 2007) .

Para comprender el modo de acción de los antirenínicos es conveniente inicialmente hacer un somero repaso  del funcionamiento de los diferentes componentes de la etapa inicial del sistema renina angiotensina.


ETAPAS INICIALES DE LA CASCADA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA:
El sistema renina angiotensina es un complejo sistema de enzimas y efectores, cuyos dos sustratos fundamentales son la renina y el angiotensinogeno.

El angiotensinogeno, es una alfa 2 globulina, formada por  452 aminoácidos, con un peso molecular de 62000 a 65000 KD. El gen de angiotensinogeno se expresa fundamentalmente en el hepatocito, habiendo además formación de esta globulina en el corazón, suprarrenales, riñones, tejido vascular y tejido adiposo visceral. En la sangre esta proteína circula unida a la fracción  1-2 globulinas donde rápidamente se transforma en angiotensina I por la acción de la renina . La renina es una proteína glicosilada formada por 340 aminoácidos con un peso molecular de 36 a 40 KD, es liberada   principalmente por  las células yuxtaglomerulares, (renina renal) y por numerosos tejido como  corazón, cerebro, placenta (renina tisular). Por su acción enzimática específica actúa sobre el angiotensinogeno separando el decapéptido aminoterminal de la molécula proteica transformándola en angiotensina I. Esta es una molécula inestable que se transforma rápidamente por el paso por los capilares de los pulmones, por acción de la enzima convertidora, en angiotensina II. Cuando el nivel de angiotensinogeno aumenta, se incrementa la formación de angiotensina, dando como saldo final un incremento de la PA, fundamentalmente por la acción de la angiotensina II. Las modificaciones de la PA basal, causadas en parte por las variaciones de la concentración sanguíneas de angiotensinógeno, son debidas  al hecho de que los niveles  circulantes de angiotensinógeno son menores que la Km (constante de Michaelis) de la renina por su sustrato. Dicho de otra forma, el nivel de angiotensinogeno en el plasma es el factor limitante de la reacción angiotensinogeno-angiotensina I , y a su vez el incremento de angiotensina II, ejerce un feed back positivo, sobre la producción de angiotensinogeno.

La magnitud de la síntesis basal de angiotensinogeno  depende en gran parte de las características de la expresión genética de la misma. Entre los polimorfismos mas estudiados por su importancia en el área de patología cardiovascular son el M235T del gen de angiotensinógeno además del A1166C del receptor I de angiotensina II .

Además de la expresión genética,  presenta variaciones circunstanciales de su producción dependiendo de las concentraciones circulantes de glucocorticoides, estrógenos y hormonas tiroideas, relacionada de este modo a las oscilaciones hormonales dependientes del ritmo circadiano, las del ciclo menstrual y el estado de gravidez; siendo este  uno de los mecanismos que interviene en el incremento de la presión arterial en el hipertiroidismo, enf. de Cushing y por el uso de anticonceptivos y progestágenos orales. El incremento del tejido adiposo visceral y los valores promedio elevados de insulina aumentan también la formación de angiotensinógeno, relacionándos así factores de riesgo cardiovasculares con las concentraciones plasmáticas de este sustrato.

Las proreninas son globulinas precursores inactivas de las enzimas activas que son las reninas. La reninas son enzimas heterogeneas debido a variados grados de glicosilación por lo cual es diferente según las especies y en el humano, se han identificado unas ocho formas de renina activa.

El gen de las proreninas se expresa fundamentalmente en las células yuxtaglomerulares (prorenina renal) y a nivel de diferentes tejidos como corazón, cerebro, ovarios y placenta (prorenina tisular).

La magnitud de la secreción de prorenina renal depende de una liberación basal, que es inherente a las características genéticas de cada individuo [18,19], de los valores de la presión arterial, mediado por señales intrarenales de perfusión de la macula densa y por señales de la inervación renal que provienen de estímulos del sistema nor adrenérgico proveniente de los mecanoreceptores de la presión arterial; y de la depleción de sodio del espacio extracelular, que genera señales de la composición del liquido tubular y extrarenal. Además la liberación de renina se incrementa ante descensos de angiotensina II circulante, elevaciones de acth, y disminuye con los incrementos de factor natriurético atrial y la activación del sistema arginina-vasopresina [20].

La  secreción la prorenina tisular, depende de las funciones locales particulares de cada órgano. Por ejemplo las cíclicas de LH y FSH producen en la mujer oscilaciones importantes de las proreninas plasmáticas. En primer trimestre de embarazo los valores de prorenina plasmática se incrementan unas 10 veces fundamentalmente por la producción de la placenta, como así también se producen  caídas importantes durante la preclampsia.

Por acción de numerosas proteínas, de las cuales la más estudiada es la catepsina b y a nivel renal y  las serin proteasas a nivel cardiovascular, se produce una remoción proteolítica del péptido que cubre la hendidura catalítica de la prorenina, ubicado en 43AA en la región N-terminal, lo que transforma esta molécula en  renina. Una proporción menor del 10% sufre una transformación en renina no proteolítica, que es una reacción reversible .

La proreninas, además de ser acumuladas en los tejidos, circulan en el plasma en concentraciones 2 a 5 veces superiores a las reninas activas donde parecen cumplir la función de reservorio para las proreninas tisulares.

Actualmente se aceptan que existen varios receptores para la prorenina y renina. Uno es el receptor manosa-6-fosfato que es idéntico al receptor de factor de crecimiento. Otro receptor con alta afinidad por prorenina y renina  es 350 AA situado en las células mesangiales. Nguyen y col. han demostrado que la activación de este receptor incrementa marcadamente el proceso catalítico de la conversión de angiotensinogeno en angiotensina 1 y la promoción del proceso de hipertrofia celular y proliferación así como aumento de síntesis de PAI 1  en forma independiente de la acción hipertensora de la angiotensina II .

LOS INHIBIDORES DE LA RENINA:
En individuos normotensos, en condiciones de vida habituales, el sistema renina angiotensina no parece tener un rol importante en el control de la presión arterial. Por eso los IECA y ara2 no suelen producir hipotensiones importantes en pacientes normotensos .

Una de las funciones principales del sistema renina angiotensina en los mamíferos consiste en mantener la homeostasis ante situaciones de hipovolemia y depleciones agudas de sodio. En este aspecto, este sistema tiene una gran capacidad de reacción a través de numerosos efectores siendo los mas importantes la angiotensina II y aldosterona. Esta es la explicación por la cual los pacientes tratados con estos medicamentos se hacen más vulnerables homeostaticamente ante las hemorragias agudas y cuadros de deshidratación .

El sistema renina angiotensina, a partir de la degradación de angiotensinogeno, se abre en un complejo abanico de reacciones químicas, que tienen un estado de equilibrio entre sí, y que generan metabolitos, que a su vez sufren transformaciones en péptidos biológicamente activos , con variados efectos y que frecuentemente no son sinérgicos. (angiotensina II, III, IV, 1-9, 1-7, 3-7, 1-5, desapartil-angiotensina I, etc.). Además, éste sistema interactúa con otros sistemas como el adrenal, suprarenal, bradquininas/cininas, glándulas de secreción interna, etc. lo que genera variadas respuestas de numerosos efectores .

Los medicamentos hipotensores que bloquean parcialmente éste sistema, amplio en funciones y distribución, reactivamente producen modificaciones en el equilibrio funcional del sistema y activan  mecanísmos contrareguladores, pero la suma de los efectos, genera descenso de presión arterial , fundamentalmente en hipertensos. Por eso, continuamente se esta descubriendo, que esta familia de drogas produce nuevos y variados efectos concomitantes , muchos de los cuales son beneficiosos y no relacionados con el efecto hipotensor (efectos antiproliferativos, antinflamatorios, antiagregantes, antioxidantes, etc.) .  

En la búsqueda de nuevos medicamentos bloqueadores del sistema renina angiotensina en su etapa inicial, ha sido trascendente el descubrimiento de  que la renina para su acción enzimática específica, posee en su molécula una porción hidrofílica que puede ser ocupada por medicamentos de la familia denominada kirenos [31].

Los kirenos mas estudiados (enalkiren, zankiren, ciproskiren, remikiren, aliskiren) son medicamentos que tienen una afinidad específica por el  llamado "bolsillo hidrofílico" de la molécula de la renina humana. Estos medicamentos al unirse con la renina activa bloquean su capacidad enzimática frente el angiotensinógeno. Las dificultades de investigación de estos medicamentos, a diferencia de la enzima convertidora, consiste en que tienen una acción específica ante las reninas humanas, pero casi nulas frente las reninas de los  habituales animales de experimentación. Por eso, para el  estudio de estas drogas se ha recurrido a ratas hipertensas doblemente transgénicas y monos titi. De todos los medicamentos que están en estudio, el único que ha sido comercializado hasta la fecha, ha sido el hemifumarato de aliskiren.

Este medicamento in vitro es un potente inhibidor de la renina humana (IC50 = 0,6 nM) y administrado por vía intravenosa y oral a monos titi deplecionados de sodio,  produce una marcada inhibición de la actividad de la renina plasmática asociada con descensos sostenidos de la presión arterial e incrementos significativos de la prorenina y renina activa [32].

Administrado aliskiren a seres humanos por vía oral 75mg., esta droga presenta un pico de concentración máxima sanguíneo a las 1-3 hs., una semivida de 40 hs., una biodisponibilidad absoluta  de 2,6% y una unión con las proteínas plasmáticas de aproximadamente 50%.

Con la administración única diaria se obtienen concentraciones sanguíneas estables recién a los 5-7 días, que es casi el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

El  metabolismo de esta droga se realiza fundamentalmente con la enzima CYP 3A4 y es eliminada en un 90% por la heces en forma inalterada y solamente 1% por vía renal. Puede ser combinado sin precauciones especiales con los medicamentos metabolizados por el citocromo p450 (ketoconazol, eritromicina, cimetidina, etc), pero no puede ser administrado junto con ciclosporinas por un antagonismo farmacológico [33].

En los animales de experimentación éste medicamento produce un incremento de la concentración de la renina plasmática asociado con una disminución de la actividad de la renina plasmática y de la concentraciones de  angiotensina II [34,35].

Se han realizado numerosos estudios de este medicamento en la hipertensión arterial leve y moderada con dosis de 150mg. y 300mg.  y se ha comprobado que aproximadamente en el 90% de los hipertensos sufrieron a las dos semanas  descensos estadísticamente significativos de la presión arterial, poniéndose en evidencia que el efecto hipotensor máximo estable se obtiene recién a las cuatro semanas. Con estas dosis, el efecto hipotensor ha sido semejante a la monoterapia con 10mg. de lisinopril y a 150mg. de ibesartan, siendo efectivo en pacientes obesos y diabéticos. Combinado con tiazidas se produce una potenciación del efecto hipotensor semejante a lo que ocurre con IECA y ARA2. La combinación de aliskiren con IECA o con ARA2 tiene un efecto sinérgico, si no se usan los medicamentos a dosis máximas. La tolerancia de este medicamento es semejante al de placebo. En el 2,3% de pacientes medicados con 300 mg se reportado cuadros moderados de diarrea, en comparación del 1,2% de los pacientes medicados con placebo [36,37,38,39].

Nussberger y col., han publicado en 2007 un importante estudio donde compararon el efecto hipotensor de 150mg. de aliskiren con 150mg. de ibesartan y los efectos de ambos medicamentos sobre los mecanísmos  contrareguladores del sistema renina angiotensina.

Estudiaron 652 hipertensos esenciales, leves y moderados, mayores de 18 años, no diabéticos y  de los cuales han sido aleatorizados 569. Esta población  ha sido separada en tres grupos (aliskiren, ibesartan y placebo) durante ocho semanas. En el grupo de 150mg. de aliskiren se produjo un descenso de presión arterial  sistólica de -6.07 (p=0,0004) y diastólica de -2,94 [p=00004] en comparación con el placebo. En el grupo de 150mg. de ibesartan, en comparación con placebo, se redujo la presión arterial  sistólica -7,2 (p<0,0001) y diastólica de -2,54 (p= 0,013).

En caso de aliskiren la actividad de renina plasmática con 150mg. se ha reducido un 69% y en caso de 150mg. de ibesartan se ha incrementado un 109%. En contraposición las dosis de 150, ,300 y 600mg. diarios de alikiren han incrementado las concentraciones de renina plasmática en un 157%, 246%, y 497%. En caso de ibesartan dosis de 150mg han incrementado las concentraciones de renina plasmática solamente en un 105% incrementándose en forma muy leve con dosis de 300 y 600mg.

Como curiosidad, el grupo placebo, como en todos los trabajos con medicamentos hipotensores, ha descendido la presión arterial sistólica en un 40 % comparado con el efecto hipotensor de los medicamentos activos pero ha generado un descenso de la concentración de renina plasmática apenas en un 9% [40].

La elevación tan importante de las concentraciones de renina plasmática por aliskiren hace sospechar que se trata en realidad de una renina inactiva como enzima por su unión con aliskiren , pero que puede ser activa como estimulante de los receptores descriptos de renina y prorenina, con efectos colaterales actualmente poco conocidos.

El laboratorio Novartis, es dueño de la patente a partir de la etapa de desarrollo I, ha diseñado un programa de investigaciones multicéntricas para un profundo conocimiento de éste medicamento como hipotensor.  Además se han iniciado otros modelos de investigación en búsqueda de nuevas posibilidades terapéuticas que pueden generar el bloqueo directo de la renina en patologías cardiovasculares, renales y metabólicas.

Aspire Higher es un programa de catorce trials clínicos, doble ciego donde tienen planificado incluir 35.000 pacientes.

De esta serie de estudios, la mayoría de los cuales esta en su realización, se destaca Altitude, un megatrial cuya  intención es reclutar 8600 pacientes con diabetes tipo II. El diseño básico de este estudio  es adicionar al tratamiento convencional a una parte de los pacientes aliskiren y seguirlos durante 4 años para evaluar posibles beneficios en el aspecto de la mobimortalidad. Este estudio multicéntrico se ha  iniciado en octubre del 2007 y esta proyectado finalizarlo a fines de 2012 .

CONCLUSIONES
Los inhibidores de la renina, representado actualmente por aliskiren, por su inhibición en la etapa inicial de la cascada renina angiotensina, su marcada eficacia antihipertensiva, la larga vida media, la buena tolerancia y prácticamente nula interacción con otros medicamentos, parecería que representa un importante avance en el tratamiento de hipertensión arterial. Posiblemente los pacientes ideales para esta terapéutica serían las hipertensos menores de 55 años, los pacientes diabéticos, los nefrópatas y todos en los que se presupone que la actividad de renina plasmática es elevada.

La amplia variedad de efectos paralelos que producen todos los bloqueantes del sistema renina angiotensina indica que hacen falta para los inhibidores de la renina numerosos estudios a largo plazo para evaluar los posibles efectos colaterales tardíos y para descubrir nuevas indicaciones terapéuticas de estos importantes medicamentos

MIOCARDIO ISQUEMICO

La isquemia miocárdica en la actualidad es la principal causa identificable de mortalidad y morbilidad cardiovascular en las sociedades occidentales. La palabra isquemia proviene de la unión de dos palabras griegas: ischo, que significa retirar, y haima, que significa sangre. Como su propio nombre indica significa básicamente que el aporte sanguíneo al miocardio es inadecuado.
La primera descripción de la isquemia muscular fue realizada en 1809 por John Burns (1774-1850), un cirujano del Royal Infirmary de Glasgow. De forma puramente intuitiva, la relacionó con un desequilibrio entre la oferta y la demanda de energía en el músculo de una extremidad sometida a un ejercicio vigoroso y con una ligadura proximal.
En los últimos 30 años hemos asistido a importantes avances en el campo de la isquemia miocárdica, que nos han permitido conocer de forma más profunda una serie de fenómenos con importantes repercusiones terapéuticas y diagnósticas. Especialmente a partir de 1978, se han desarrollado tres nuevos conceptos relacionados con la isquemia y que nos permiten comprender mejor su fisiopatología. Nos referimos a los conceptos de aturdimiento, desarrollados por Heyndrickx et al (1978), Braunwald et al (1982); hibernación, descrita por Braunwald et al y completada por Rahimtoola, y de preacondicionamiento del miocardio isquémico, descrito por Murry et al en 1986.
En este capítulo de la monografía se revisa lo que se conoce en la actualidad sobre la fisiopatología de la isquemia miocárdica y sus posibles factores modificadores, con sus efectos en el miocardio aturdido, hibernado y el preacondicionamiento isquémico.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA
La isquemia ocurre cuando la demanda de oxígeno del músculo cardiaco supera el aporte. Es necesario analizar los determinantes del aporte y la demanda de oxígeno al corazón para entender la fisiopatología de la isquemia


Determinantes de la demanda de oxígeno del miocardio
El corazón necesita energía para mantener sus estructuras y funcionalidad basal y para cumplir con su función, bombear sangre a los tejidos. El corazón debe realizar un cierto trabajo para empujar ese volumen de sangre hacia los tejidos en contra de una presión; resulta obvio que dicho trabajo está en relación directa con el volumen de sangre que debe desplazar y con la presión que debe superar. La demanda de oxígeno aumenta cuando aumenta el trabajo que debe desarrollar.
En la fórmula del trabajo cardiaco encontramos las variables que pueden hacer que aumenten las necesidades de oxígeno del miocardio. En primer lugar, el volumen de sangre bombeado, que no es otro que el volumen minuto (VM), y en segundo lugar, la presión arterial sistólica. El VM depende del volumen de cada latido y de la frecuencia cardiaca. El VM es el volumen al final de la diástole menos el volumen al final de la sístole. El volumen al final de la diástole depende principalmente del retorno venoso (precarga) y de la rigidez de la pared ventricular (estrés de la pared). El volumen al final de la sístole depende de la capacidad de contracción del músculo cardiaco (contractilidad). Por tanto, las cuatro variables que influyen directamente en el trabajo y el consumo de oxígeno del corazón son: frecuencia cardiaca, presión sistólica, estrés o tensión de la pared del ventrículo y contractilidad miocárdica.
La contractilidad miocárdica y el estrés de la pared son de difícil medición. Katz5, Braunwald et al2 y Sarnoff et al6 demostraron que el consumo de oxígeno por minuto en el corazón es proporcional a un índice de tensión-tiempo por minuto, que corresponde a la presión sistólica media multiplicada por la duración de la sístole y por la frecuencia cardiaca. Por estos motivos, en la práctica clínica habitual se utiliza el denominado doble producto, resultado de la multiplicación entre la frecuencia cardiaca y la presión sistólica. La medición del doble producto es útil para valorar de una forma objetiva los resultados de los distintos tratamientos sobre el umbral de isquemia.
Aunque el consumo de oxígeno es un buen índice de la liberación metabólica de energía en condiciones estables, un concepto más evolucionado es el de la eficiencia cardiaca o relación entre el trabajo realizado y el oxígeno consumido.
Los aumentos de presión arterial tienen poco efecto en la eficiencia cardiaca. Cuando se aumenta la poscarga para un volumen y una frecuencia cardiacas constantes, el aumento de trabajo requiere un aumento proporcional en el oxígeno aportado, puesto que hay una relación proporcional entre consumo de oxígeno y presión. En la estenosis aórtica y en la hipertensión, puede haber hipoxia del miocardio por este aumento del consumo de oxígeno, que conduce a la insuficiencia cardiaca.
Cuando aumenta el volumen latido manteniendo constantes la presión y la frecuencia cardiaca, se produce un aumento en la eficiencia del corazón, porque el mayor volumen bombeado sólo requiere un pequeño aumento en el consumo de oxígeno. Lo único que se prolonga ligeramente en la fórmula es el tiempo de sístole, pero su efecto en el consumo de oxígeno es pequeño. En la insuficiencia mitral, por ejemplo, hay un aumento de la precarga, pero como no aumenta mucho el consumo de oxígeno, la aparición de insuficiencia cardiaca es más tardía.
Si la presión arterial y el VM se mantienen constantes, el aumento de la frecuencia cardiaca disminuye la eficiencia del corazón. Las taquicardias elevan el consumo de oxígeno sin aumentar, necesariamente, el trabajo que realiza el corazón (presión por volumen). Dado que cada latido necesita cierta cantidad de energía, se efectúe o no trabajo útil, hay un aumento del gasto energético y se reduce la eficiencia. El aumento de la frecuencia cardiaca puede incrementar el volumen cardiaco, pero a costa de una reducción de la eficiencia; esta situación puede ser bien tolerada si el aporte de flujo coronario es adecuado, pero en caso de estenosis de las arterias coronarias, el efecto del aumento en la frecuencia cardiaca es deletéreo.
El ejercicio físico, el estrés psíquico y todas las situaciones en las que están elevadas las catecolaminas circulantes incrementan la demanda de oxígeno, modificando varias de las variables mencionadas7. Es necesario destacar de todo lo mencionado anteriormente que la frecuencia cardiaca probablemente sea la variable más importante en la determinación de las demandas de oxígeno por el miocardio y, por tanto, su control adecuado debe ser un objetivo fundamental en el tratamiento de los pacientes con enfermedad isquémica

Determinantes del aporte de oxígeno al miocardio
Los principales factores que influyen en el aporte de oxígeno al miocardio son la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre y el flujo coronario.
La capacidad de transporte de oxígeno por los hematíes se puede ver modificada por toda una serie de factores generales no relacionados con el corazón, tensión de oxígeno en el plasma, cantidad de hemoglobina y la capacidad de la hemoglobina para el transporte en relación con la concentración de 2,3-difosfoglicerato.
Flujo coronario
El corazón es el órgano que más oxígeno extrae de la sangre y trabaja en condiciones basales prácticamente al máximo de su capacidad extractora. Cualquier aumento en las necesidades de oxígeno del miocardio sólo puede ser satisfecho con un aumento paralelo en el aporte de flujo a través de las coronarias. En diástole, cuando se cierra la válvula aórtica los senos de Valsalva funcionan como reservorios y permiten la perfusión del miocardio. Las grandes arterias epicárdicas ofrecen muy poca resistencia al flujo y se comportan como vasos de conducción. De las arterias epicárdicas salen vasos que penetran la pared muscular, y en éstos y en las arteriolas se produce una caída de presión, por lo que son vasos de resistencia. La red de arteriolas es muy densa, con aproximadamente 4.000 capilares/mm2; los esfínteres precapilares permiten la regulación del flujo según las distintas necesidades. El flujo coronario depende de 4 variables: frecuencia cardiaca, diámetro y tono de las arterias coronarias, flujo por colaterales y presión de perfusión.
Frecuencia cardiaca
La perfusión coronaria se produce durante la diástole. Con el aumento de la frecuencia cardiaca se reduce especialmente el tiempo de llenado diastólico8.
Resistencia del árbol coronario
Como hemos comentado, las arterias epicárdicas ofrecen poca resistencia al flujo coronario, aunque pueden presentar vasoconstricción, con lo que aumenta la resistencia en respuesta a estímulos adrenérgicos de tipo alfa, y vasodilatación en respuesta a nitroglicerina9. Como en cualquier lecho vascular, el flujo coronario presenta una relación inversa con la resistencia del lecho coronario, en especial la del lecho capilar-arteriolar. La resistencia del árbol coronario está regulada por factores metabólicos, endoteliales o humorales, mecánicos, musculares y neurales, y además hay una autorregulación del flujo coronario.
El miocardio depende exclusivamente de un metabolismo aerobio; cualquier aumento en las necesidades de oxígeno debe ser compensado rápidamente con un aumento en el flujo y la reducción de las resistencias vasculares. Cuando se ocluye una arteria coronaria en el animal de experimentación, se provoca una hiperemia reactiva inmediata tras la apertura de la arteria10. La adenosina es el principal mediador en la respuesta vasodilatadora al aumento de las necesidades de oxígeno del miocardio. Se ha demostrado que la hipoxia juega un papel importante en la regulación del flujo coronario durante la hiperemia reactiva11. El óxido nítrico (NO) y los prostanoides son otros mediadores de la regulación metabólica del flujo coronario.
El endotelio vascular es capaz de producir factores vasoactivos que pueden modificar el tono de las arterias coronarias y, por tanto, el flujo coronario. El factor de relajación derivado del endotelio (EDRF) se genera en el endotelio intacto y es un potente vasodilatador; se ha identificado con el radical de NO12. El EDRF actúa en los vasos de conducción y en los de resistencia aumentado el flujo coronario. Además, el endotelio vascular es capaz de producir péptidos vasoconstrictores (endotelinas, en especial endotelina I) en respuesta a algunos estímulos, y se ha demostrado un aumento de su concentración en el infarto y la angina inestable.
En sístole hay compresión de los vasos intramiocárdicos y se reduce la perfusión; la mayor parte del flujo coronario ocurre durante la diástole. El deletéreo efecto de la sístole en la perfusión del miocardio se pone mucho más de manifiesto cuando la presión intraventricular está muy elevada en sístole, como ocurre en la estenosis aórtica. En ella el aumento de la frecuencia cardiaca aumenta el tiempo total de sístole por minuto, con compresión del lecho vascular y reducción del flujo, lo que unido al aumento de las demandas desencadena isquemia miocárdica. La limitación del flujo coronario por la compresión extravascular generada por el miocardio es más evidente cuando el tono vascular coronario está disminuido, como ocurre con el empleo de vasodilatadores13. En diástole hay flujo siempre que la presión de perfusión sea superior a la fuerza generada por la compresión del miocardio. Esta presión, conocida como presión a flujo cero, está alrededor de los 50 mmHg14.
Los vasos coronarios presentan una rica inervación simpática y parasimpática; la activación de estos sistemas ocasiona grandes cambios en el tono vascular coronario. El efecto directo de la estimulación de los receptores alfa 1 y alfa 2 de las arterias coronarias causa vasoconstricción; la estimulación de los receptores beta, vasodilatación.
Los cambios bruscos en la presión de perfusión del lecho coronario ocasionan un cambio del flujo transitorio porque se produce una autorregulación del flujo coronario. Se sabe que la autorregulación del flujo coronario está mediada por el EDRF (NO)15 y por la contracción de las fibras musculares arteriolares en respuesta al incremento de presión16.
Estenosis coronaria
La existencia de obstrucciones u oclusiones en las arterias epicárdicas reduce, como es obvio, el flujo coronario. Su limitación está relacionada con las características geométricas de la lesión, como longitud, grado de estenosis, distensibilidad y rigidez.
A causa de la estenosis se produce un gradiente de presión entre la porción proximal a ella y la distal; cuando aumenta mucho el flujo, el gradiente aumenta enormemente y la presión postestenótica se reduce. Todas las situaciones en las que aumente el flujo coronario son mal toleradas por los pacientes con estenosis fija, puesto que generan una caída de la presión de perfusión postestenótica.
Cuando el flujo se mantiene fijo, el factor determinante más importante es el grado de obstrucción. La caída de presión transestenótica es inversamente proporcional a la cuarta potencia del diámetro luminal mínimo. Un aumento en el grado de estenosis del 80 al 90% incrementa la resistencia al flujo en 3 veces17.
Colaterales
Cuando hay una oclusión total o subtotal de una arteria coronaria, el flujo puede llegar al miocardio por vasos colaterales. Las colaterales existen en todos los corazones como canales no funcionantes de 20 a 200 µ m. Cuando se produce una oclusión coronaria hay una caída en la presión distal a la oclusión que da lugar a la apertura de las colaterales18. Aunque la apertura de las colaterales es inmediata a la falta de flujo por oclusión, transcurre un período entre 3 semanas y 6 meses para su maduración.
El flujo recibido por las colaterales puede ser suficiente para evitar la isquemia en condiciones basales o de ejercicio ligero. Sin embargo, el flujo puede ser inferior al normal cuando se realizan esfuerzos importantes o se inyectan vasodilatadores18.
Presión de perfusión
Es el gradiente de presión entre la aorta y las arterias coronarias que, como hemos comentado, son vasos de conducción; por lo tanto, no hay gradiente alguno. El flujo va de epicardio a endocardio y en el endocardio la presión de perfusión depende de las diferencias de presión entre la presión diastólica aórtica y la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. Buckberg et al19 demostraron en perros que el área comprendida entre las curvas de presión diastólica de la aorta y del ventrículo izquierdo representaba la presión de perfusión. Si dicha área se multiplica por el tiempo de perfusión (tiempo de diástole por frecuencia cardiaca), se obtiene un parámetro que traduce el aporte de flujo coronario. De igual modo, la demanda de flujo coronario es proporcional al área de la curva de presión en sístole. Por tanto, la relación entre estas dos áreas es una expresión hemodinámica de la relación entre la oferta y la demanda de flujo coronario.
Cualquier situación clínica que reduzca el flujo coronario puede ocasionar isquemia miocárdica. La causa más frecuente es la aterosclerosis con obstrucción coronaria, aunque puede haber otras afecciones o situaciones fisiológicas que desencadenen la isquemia por vasoconstricción. Por ejemplo, en relación con la ingestión puede producirse una vasoconstricción coronaria desencadenada por el estímulo del ácido en el esófago (reflejo cardioesofágico)20 o incluso después de la comida, en el caso de existir alguna estenosis, el flujo se puede redistribuir por vasconstricción de la arteria estenosada producida por las catecolaminas liberadas21. La reducción del flujo coronario suele ser multifactorial, pero quizá haya un factor que aparece en casi todas las situaciones, la taquicardia secundaria. El incremento de la frecuencia cardiaca con acortamiento de la diástole reduce el flujo y contribuye a aumentar un ya disminuido aporte de oxígeno al miocardio.
Consecuencias metabólicas de la isquemia miocárdica
En el miocardio isquémico se produce un cambio de metabolismo aerobio hacia anaerobio, acumulando lactatos y otros productos metabólicos que producen acidosis celular. La capacidad de generar energía por los miocitos (adenosintrifosfato [ATP] y fosfato de creatina) se reduce hasta el extremo y se agotan las reservas energéticas en un corto lapso22, sobre todo si tenemos en cuenta que durante el metabolismo anaerobio sólo se obtienen 3 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa, en lugar de las 38 obtenidas en condiciones aerobias. La contracción cesa pronto por la falta de energía (ATP) y el desplazamiento de los iones de calcio de las miofibrillas por los radiales de hidrógeno generados en la acidosis. Los iones de potasio emigran al exterior de las células, con entrada de los iones de sodio, y se generan cambios en la diferencia de potencial transmembrana e inflamación del miocardio por acumulación intracelular de sodio23. El miocito intenta generar ATP por otras vías con la generación de moléculas de adenosinmonofosfato (AMP), que rápidamente son degradadas a adenosina. Esta molécula cruza al espacio extracelular por la membrana permeabilizada y estimula los receptores sensibles del miocardio, como veremos más adelante.
Como consecuencia del desequilibrio osmótico e iónico desencadenado por la isquemia en el miocito, se produce activación de proteasas y fosfolipasas, entrada descontrolada de calcio, desorganización estructural y muerte celular. Otros factores involucrados en la cascada de la isquemia son los oxirradicales y la endotelina I. Los primeros, metabolitos altamente reactivos al oxígeno, cuando se acumulan pueden contribuir a la lesión inducida por la reperfusión y la aparición de arritmias24. La concentración plasmática de endotelina I aumenta durante los episodios de isquemia, y se sabe que es un potente vasoconstrictor coronario y que aumenta la concentración de calcio citosólico, con lo que contribuye a la muerte celular25.
Miocardio aturdido
En 1935, Tennant y Wiggers demostraron que tras 60 s de oclusión coronaria la contracción del ventrículo se deteriora y vuelve a la normalidad de forma inmediata tras el restablecimiento del flujo. Durante décadas se pensó que la oclusión coronaria podía tener dos consecuencias: que no se restableciera el flujo, con depresión permanente de la contracción, o restablecimiento del flujo y recuperación precoz de la función contráctil, es decir, daño isquémico reversible. Heindrickx et al1 apuntaron una tercera posibilidad, la recuperación tardía de la contracción tras la isquemia severa, que fue bautizada por Braunwald et al2 como aturdimiento miocárdico.
El aturdimiento miocárdico es un fenómeno ampliamente extendido y con importantes repercusiones clínicas. Se ha demostrado que puede haber miocardio aturdido junto a miocardio necrótico (daño irreversible) tras la oclusión coronaria de varias horas seguida de reperfusión26; éste ha sido el argumento utilizado para justificar la apertura de la arteria en todos los pacientes tras el IAM (teoría de la arteria abierta). No es necesaria la oclusión total de una arteria, basta con que haya un aumento brusco de necesidades energéticas en presencia de una lesión para que pueda ocurrir el aturdimiento27.
Si conseguimos restablecer el equilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno del músculo cardiaco, el miocardio aturdido recuperará su función contráctil. Todos nuestros esfuerzos deben dirigirse, en primer lugar, al restablecimiento adecuado del flujo con la apertura de la arteria ocluida o la dilatación de la estenosis. En segundo lugar, y teniendo en cuenta el efecto deletéreo que supone la taquicardia, debemos utilizar fármacos que reduzcan y controlen la frecuencia cardiaca.
Miocardio hibernado
Fue definida en 1984 por Rahimtoola3 para describir una situación de función ventricular izquierda persistentemente deprimida en reposo como consecuencia de un flujo sanguíneo coronario reducido, que puede restaurarse parcial o completamente hasta la normalidad si la relación de aporte/demanda de oxígeno se ve alterada de forma favorable, mejorando el flujo sanguíneo y/o reduciendo la demanda. La hibernación sería un mecanismo de defensa del miocardio para proteger en cierto modo su viabilidad posterior. No se ha conseguido un modelo experimental reproducible sobre el miocardio hibernado, pero hay evidencias clínicas. Se ha comprobado la recuperación de la función contráctil en pacientes con miocardiopatía isquémica y disfunción grave del ventrículo izquierdo sometidos a revascularización coronaria.
Si modificamos los factores que alteran el desequilibrio entre aporte y demanda, conseguiremos recuperar la función ventricular del miocardio hibernado. En este sentido, los fármacos que reducen la frecuencia ventricular tienen un importante papel, pues aumentan el aporte (aumento de la diástole) y reducen la demanda (haciendo más eficiente al miocardio).
Preacondicionamiento isquémico del miocardio
Reimer et al22, en 1986, hicieron hallazgos sorprendentes al investigar el efecto de aplicar varios períodos de isquemia al corazón de perros anestesiados. Los períodos de isquemia y reperfusión cortos reducían la extensión de la necrosis que se provocaba posteriormente con un largo período de oclusión. Este fenómeno se conoce como preacondicionamiento isquémico. La correlación clínica de este fenómeno la tenemos en la menor extensión de los infartos de los pacientes que han presentado angina en las 2 semanas previas al episodio agudo.
Parece que durante los episodios de isquemia se activan los receptores de adenosina de la membrana, iniciando una cascada de eventos intracelulares que conducen a la fosforilación de una proteína de la membrana, que es la causa del efecto protector. La proteína que se fosforila es la del canal del potasio dependiente del ATP, que reduce la entrada de calcio, acorta el potencial de acción y reduce la contracción y ahorra energía en la fibra muscular28. La importancia del preacondicionamiento isquémico ha estimulado el interés por los fármacos que estimulan la apertura de estos canales de K dependientes de ATP.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA
El síntoma clínico de la isquemia miocárdica es el dolor precordial, la angina. La primera referencia clínica sobre la angina la hizo Séneca describiendo su propia enfermedad. En 1768, William Heberden presentó a 20 pacientes similares que aquejaban dolor retroesternal y en 1772 publicó sus observaciones en una revista de difusión médica. Heberden realizó una magistral descripción del proceso, que hemos leído en numerosas ocasiones. Sin embargo, reconoció su total desconocimiento sobre el origen del dolor y teorizó sobre las posibles causas: «No es fácil adivinar a qué corresponde este fenómeno. Yo no he podido averiguarlo. Quizá sea un fuerte calambre... La creencia de que se trata de un espasmo resulta razonable, si se considera la brusquedad del comienzo y la terminación, los largos intervalos de bienestar, el alivio que proporcionan el vino y las bebidas espirituosas, la influencia que las preocupaciones tienen en él... y, por último, la característica de presentarse en ciertos sujetos por la noche después del primer sueño, precisamente en el momento en que aparecen las pesadillas... y otros procesos que se atribuye a la función nerviosa».
Tenemos que reconocer que después de más de 300 años, el mecanismo íntimo que produce la angina es complejo y aún no está del todo definido. Un hecho está claro: la isquemia reduce la formación celular de ATP, con acidosis y salida de una serie de sustratos que estimulan quimiorreceptores y mecanorreceptores de terminaciones nerviosas desmielinizadas existentes entre las fibras musculares del miocardio y los vasos29. Entre las sustancias liberadas, se ha demostrado la histamina, la adenosina, el lactato, la serotonina, la bradiquinina y los radicales libres de oxígeno.
Está demostrado que el mediador primario de la isquemia es la adenosina, vía estimulación del receptor A1 de la adenosina. Es posible que la venodilatación inducida por la isquemia pueda activar también estos receptores.
Los estímulos dolorosos son conducidos por fibras nerviosas simpáticas hasta los ganglios simpáticos situados entre C7 y T4, y desde allí hasta el tálamo y la corteza cerebral. La angina, como sensación, es referida a los mismos desmosomas que transmiten sus estímulos por las mismas regiones de la espina raquídea. Se ha comprobado que los estímulos originados en distintos receptores sensitivos cardiacos utilizan las mismas vías de subida hacia la corteza cerebral que dichos desmosomas. Las especiales características clínicas de la angina, su distribución difusa (precordial, cuello, brazos) y que cada paciente siempre refiera el dolor en la misma localización (independiente de la zona de isquemia) están en relación con estas vías de transmisión.


CONCLUSIONES
La isquemia miocárdica es una entidad multifactorial en la que hay un desequilibrio entre la oferta y la demanda de energía por el miocardio. El efecto de la isquemia es la pérdida de la capacidad de contracción de la fibra muscular, pero en la actualidad sabemos que este daño puede ser reversible y que incluso en caso de necrosis establecida existen grupos musculares con capacidad de contracción si se restablece el aporte de sangre. La taquicardia tiene un importante papel en la aparición de la isquemia, pues afecta de forma inadecuada a los dos brazos de la balanza, la demanda y el aporte. Los fármacos que reducen la frecuencia cardiaca deberían utilizarse siempre en todas las situaciones en que hay isquemia miocárdica.

MIOCARDITIS AGUDA

Presentación clínica muy variable:

• Casos asintomáticos detectables solo por las alteraciones ECG que se dan en el contexto de una viriasis
• Palpitaciones
• Síncope
• Muerte súbita
• nsuficiencia cardiaca
• Shock cardiogénico
• Dolor torácico de características pericárdicas
• Dolor precordial y ECG sugestivo de infarto con ST elevado o de SCA sin elevación del ST.
• Con frecuencia hay fiebre, mialgias y el antecedente de una infección respiratoria o una gastroenteritis en los días previos.

Causa el 10% de las MSC en adultos jóvenes

La biopsia endomiocárdica en pacientes con miocardiopatía dilatada de causa inexplicada revela datos de miocarditis en tan solo un 9% de los casos

Clasificación histopatológica de las miocarditis en base a los criterios de Dallas:

Miocarditis activa: infiltrado celular inflamatorio y necrosis de miocitos
Miocarditis borderline: solo infiltrado.
El infiltrado puede ser: linfocitario, eosinofílico, de células gigantes o granulomatoso; leve, moderado o severo; y focal, confluente o difuso.

En un estudio de mas de 100 pacientes con miocarditis, el infiltrado era linfocitario en el 55%, granulomatoso en el 10%, de células gigantes en el 6% y eosinofílico en el 6%.

Se precisaría tomar mas de 17 muestras biopsicas para diagnosticar al menos el 80% de las miocarditis (estudio postmortem). Como en la clínica solo se toman 5 o 6 muestras, no debe sorprender la baja sensibilidad diagnóstica de la biopsia endomiocárdica (alrededor del 35%), que además depende del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas (semanas o meses). De ahí que algunos expertos piensen que la biopsia no debería seguir siendo el gold estándar diagnóstico.

Se ha propuesto sin mucho éxito una clasificación clinicopatológica que distingue 4 tipos de miocarditis: fulminante, subaguda, crónica activa y crónica persistente.

En la actualidad, además de usar la tinción estandar de las muestras biópsicas con hematoxilina eosina, se investiga la presencia de genoma viral con técnicas de PCR y la expresión de los antígenos mayores de histocompatibilidad (HLA) en los miocitos y en las células endoteliales mediante tinciones inmunohistoquímicas. Esta última tecnica tiene una sensibilidad y especifidad para la detección de miocarditis de un 80% y 85%, respectivamente. De esta forma se identifican muchos mas pacientes con miocarditis que con las tinciones tradicionales.

Los adenovirus causan mas casos de miocarditis que los enterovirus tipo Coxackie.

El virus de la hepatitis C, el de la influenza, los parvovirus y el HIV también causan miocarditis.

En una serie amplia se identificó genoma viral (adenovirus, enterovirus o citomegalovirus) mediante PCR en el 38% de los pacientes con miocarditis diagnosticada mediante biopsia

En pacientes con SIDA avanzado y disfunción VI severa la biopsia confirma el diagnóstico de miocarditis en el 52% de los casos.

Los portadores asintomáticos del virus HIV desarrollan miocardiopatía dilatada a una tasa anual del 1.6%

Por cada 100.000 vacunaciones contra la viruela se producen unos 8 casos de miocarditis

Las medicaciones que causan mas frecuentemente miocarditis alergica o por hipersensibilidad son:

Antibióticos: sulfamidas, penicilinas y cefalosporinas
Diuréticos: tiazidas
Tricíclicos
Antisipsicóticos: clozapina.
Las miocarditis alérgicas cursan con fiebre, eosinofilia y rash

Las enfermedades autoinmunes que mas frecuentemente se asocian con miocarditis son:

Vasculitis (Churg-Straus y Wegener)
Enfermedad celiaca, enfermedad de Whipple, enfermedad intestinal inflamatoria
Lupus, esclerodermia
Púrpura trombocitopénica
Takayasu
Hipertiroidismo.
Guías ACC-AHA de IC: biopsia endomiocárdica como recomendación IIb. Se reserva para:

Miocardiopatías dilatadas rápidamente progresivas refractarias al tratamiento convencional
Miocardiopatías inexplicadas asociadas a bloqueo AV progresivo o a taquiarritmias ventriculares graves
Pacientes con enfermedad sistémica asociada a miocarditis
Casos de IC asociados a rah, fiebre y eosinofilia
Cuando se sospecha una miocarditis de células gigantes (adultos jóvenes, con ICC de reciente comienzo progresiva refractaria).
Entre un 35% y un 50% de las miocarditis tienen troponinas elevadas. Cuando menor es la duración de los síntomas, mas sensibilidad tiene las tropininas para detectar miocarditis.

La medición de complemento, anticuerpos anticorazón y citokinas no tiene utilidad clínica.

En el eco se suele objetivar una FE reducida, sin dilatación VI o con dilatación leve. Es bastante frecuente que la anomalía de la contractilidad sea segmentaria en vez de global. En algunos pacientes se detecta una hipertrofia VI (edema, infiltrado) reversible en meses.

La caracterización tisular miocárdica con ultrasonidos permite diferenciar la miocarditis del miocardio normal. El doppler tisular es una técnica prometedora aunque poco estudiada.

La gammagrafía miocárdica con anticuerpos antimiosina marcados con indio-111 detecta necrosis (el Galio-67 detecta inflamación). Una gammagrafía positiva en un paciente con disfunción VI sistólica sin dilatación de la cavidad VI debe hacernos sospechar una  miocarditis.

La RM con contraste (gadolinio) es la técnica mas prometedora para diagnosticar la miocarditis y demuestra inicialmente un resalte o captación miocárdica del contraste focal, en las zonas que muestran anomalías de la contractilidad. Permite además guiar la biopsia hacia estas zonas de resalte.

En la miocarditis que cursa como un infarto con ST elevado, la función VI suele retornar a la normalidad casi siempre en semanas o meses. Lo mismo ocurre en pacientes con FE entre 0.40 y 0.50.

Los pacientes que tienen una FE <0.35:

Desarrollan miocardiopatía dilatada crónica en el 50% de casos
Mueren o son trasplantados en el 25% de los casos y
Se recuperan sin secuelas en el 25% de los casos.
La supervivencia sin eventos de la miocarditis fulminante es superior al 90%.

La mortalidad de la miocarditis diagnosticada mediante biopsia es del 20% al año y del 56% a los 4.3 años.

Menos del 20% de los pacientes con miocarditis de células gigantes sobreviven 5 años.

Son factores de mal pronóstico:

Debutar con síncope
Bloqueo de rama
FE <0.40
Clase NYHA 3 o 4 y
HT Pulmonar.
El tto es de soporte, incluyendo la asistencia VI si se precisa.

La implantación de un DAI en pacientes con FE baja debe diferirse si se puede varios meses a la espera de que se recupere la función VI.

Pese a que existen mas de 20 estudios no controlados que avalan el valor de la terapia inmunosupresora, deben enfatizarse varios inconvenientes:

La resolución de la inflamación miocárdica no se correlaciona estrechamente con la mejoría de la función VI
La alta tasa de mejoría espontánea de la función VI hace que los estudios sin grupo control no tengan mucho valor
Es posible que el virus específico causal y la reacción inmunológica del huesped que causa resulten en diferentes tasas de respuesta a la inmunosupresión.
Existen dos estudios controlados de terapia inmunosupresora. En el de Parrillo, la terapia con prednisona mejoraba la FE sobre todo en los pacientes "reactivos", con infiltrado fibroblástico o linfocítico y depósito de inmunoglobulinas en la biopsia, galio positivo o VSG elevada., aunque esta mejoría no se mantuvo a largo plazo (6-9 meses). En el Myocarditis Treatment Trial no se detectaron diferencias ni en la mortalidad ni en el grado de mejoría de la FE a las 28 semanas entre los pacientes tratados con prednisona mas ciclosporina o azatioprina y los pacientes tratados con placebo.

De estos estudios se debe concluir que la terapia inmunosupresora no debe aplicarse rutinariamente a todos los pacientes con miocarditis.

Los enfermos con miocarditis debida a enfermedades autoinmunes sistémicas (lupus, esclerodermia y polimiositis) y los pacientes con miocarditis de células gigantes si que se benefician de dicha terapia.

La utilidad de la inmunoglobulina iv se ha investigado en 2 estudios controlados, con resultados dispares.

Se cree que las tinciones inmunohistoquímicas de las muestras biópsicas para demostrar la expresión de los antígenos mayores de histocompatibilidad en los miocitos y en las células endoteliales permitiran identificar a los pacientes con miocardiopatía inflamatoria que probablemente si se van a beneficiar de la terapia inmunosupresora.

La existencia de autoanticuerpos anti-corazón circulantes probablemente identifica también a pacientes respondedores a la terapia inmunosupresora

Se está investigando la utilidad terapeútica del interferon alfa y beta.

CDI

La fibrilación ventricular es la principal causa de muerte que se puede prevenir en los pacientes con cardiopatía y el uso de una DAI es la clave para reducir la mortalidad por FV. Los resultados del MADIT II indican que, en un futuro próximo, los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica severa (sin arritmia) serán los principales receptores de DAI. Esta probable expansión de las indicaciones del DAI ocurre en un momento en que se tiene evidencia de que la estimulación ventricular derecha e izquierda simultáneas para resincronizar las contracciones cardiacas es también beneficiosa en muchos pacientes con insuficiencia cardiaca. La estimulación del VI a través de un electrodo introducido, a través del seno coronario, en una vena cardica es difícil, pero se están produciendo mejorías técnicas que cada vez lo hacen mas fácil. Los estudios controlados de resincronización han demostrado una mejoría significativa de los síntomas de insuficiencia cardiaca. Es probable, por tanto, que en un futuro no lejano se produzca un aumento del uso de dispositivos implantables que posibiliten tanto la desfibrilación como la resincronización en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Un sistema de electrodos biventricular, similar al que se usa para la terapia de resincronización, puede ser beneficioso para el funcionamiento del DAI, ya que puede reducir el umbral de desfibrilación en mas de un 50%. Este sistema permite liberar un choque auxiliar en la cara lateral del VI, que es una zona a la que llega con muy baja intensidad el choque liberado por el electrodo VD. Además, esta zona del miocardio es la idónea para estimular el VI en la insuficiencia cardiaca.

Cuando se implanta un DAI siempre se chequea el umbral de desfibrilación y se deja un margen de seguridad de al menos 10 julios entre el voltaje umbral y el output de voltaje máximo programado. Este margen lo dicta el sentido común y no la evidencia.

En los 20 años trascurridos desde la introducción de los DAI, se ha ido reduciendo progresivamente la energía requerida para terminar una FV por mejorías en el diseño de los electrodos, el uso del generador como un electrodo activo y el uso de una configuración bifásica de la onda de choque. Se pueden conseguir reducciones adicionales en el umbral de desfibrilación variando la posición del electrodo y añadiendo electrodos parche subcutáneos o electrodos en la vena cava superior. La colocación de un electrodo adicional de desfibrilación VI en una vena cardiaca disminuye también de forma importante el umbral de desfibrilación.

La reducción del umbral de desfibrilación permitió usar electrodos intravenosos sin necesidad de electrodos epicárdicos. ¿Es posible que reducciones adicionales del umbral de desfibrilación nos permitan en el futuro implantar estos dispositivos sin necesidad de chequear el umbral en el momento de la implantación?. Esto simplificaría mucho la implantación, que podría hacerse sin anestesia. Es probable que la colocación de un electrodo adicional VI en una vena cardiaca posibilite este escenario al tiempo que permite la terapia de resincronización.

La reducción del umbral de desfibrilación puede asociarse a otras ventajas. Acorta el tiempo de carga del dispositivo, reduce el daño miocárdico del choque, aumenta la vida del dispositivo y posibilita la reducción de su tamaño.

El DAI está evolucionando y está pasando de ser un dispositivo para tratar la FV a otro para tratar la insuficiencia cardiaca. La convergencia de la tecnología de desfibrilación y resincronización es un paso en este sentido. La disfunción miocárdica progresiva, con o sin arritmias, se convertirá en la principal indicación del DAI. El coste del dispositivo sigue siendo un obstáculo. La simplificación de la implantación, sin anestesia y sin necesidad de chequear el umbral de desfibrilación puede ayudar a reducir los costos del DAI.

MORTALIDAD A LOS 2 AÑOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA Y FRACCIÓN DE EYECCIÓN REDUCIDA


SOLVDp, Studies of Left Ventricular Dysfunction Prevention Trial (placebo vs enalapril).

SCD-HeFT, Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (placebo versus DAI).

MADIT, Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (DAI versus placebo).

MERIT, Metoprolol Extended-Release Randomized Intervention Trial (placebo vs metoprolol succinato).

SOLVDt, Studies of Left Ventricular Dysfunction Trial (placebo versus enalapril).

CIBIS, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (placebo versus bisoprolol).

CARE-HF, Cardiac Resynchronization in Heart Failure (resincronización versus placebo).

COMPANION, Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (resincronización o resincronización mas DAI versus placebo).

COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (placebo versus carvedilol).

RALES, Randomized Aldactone Evaluation Study (placebo versus espironolactona).

TEN-HMS, Trans-European Network-Home-Care Management System (manejo habitual versus asistencia con enfermera o telemonitorización).

CONSENSUS, Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (placebo versus enalapril).


"En pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica, el beneficio en mortalidad total con el DAI es menor que el conseguido con muchos fármacos (inhibidores ECA, betabloqueantes y antagonistas de la aldosterona)".

DE LOS CORAZONES ROTOS..

Se le ha denominado indistintamente miocardiopatía "tako-tsubo", apical ballooning (balonamiento apical), síndrome del corazón roto y miocardiopatía aguda por estrés.
Su etiología es desconocida. Es una consecuencia directa de un estrés emocional (33-45% casos) y/o físico (17-22% casos) intenso. Incide sobre todo en mujeres posmenopausicas. Es un hecho bien conocido que las hormonas sexuales femeninas ejercen influencias importantes sobre el sistema nervioso simpático y sobre la vasoreactividad coronaria.

Se estima que entre un 1% y un 2% de los pacientes remitidos a un hospital con la sospecha diagnóstica de síndrome coronario agudo tienen este síndrome.
La paciente suele consultar por dolor torácico de comienzo agudo, disnea aguda y ocasionalmente por síncope. Puede cursar con edema agudo de pulmón cardiogénico, shock cardiogénico y arritmias ventriculares potencialmente letales (torsades, FV..). Se ha descrito un caso de rotura cardiaca al tercer día de evolución. En dos casos se han descrito trombos murales VI.

El ECG mas usual es de ascenso del ST (<2 mm) o inversión de la onda T en derivaciones precordiales (V1 a V6). La elevación del ST suele durar varias horas y seguirse de inversión de la onda T. En ocasiones se observa un intervalo QT prolongado. El ECG es indistinguible del de un SCA.

La elevación de CPK y de troponinas suele ser discreta. Existe cierta correlación entre la tasa de elevación del NT-proBNP y el pronóstico.
En el ecocardiograma, en el plano cuatro cámaras apical, se observa una aquinesia del apex y de los segmentos mesoventriculares, con hiperquinesia de los segmentos basales. Las anomalías del movimiento de la pared VI exceden el area dependiente de un solo vaso coronario. A veces existe gradiente obstructivo telesistólico a nivel del tracto de salida VI.

La coronariografía suele ser normal, sin que se observen estenosis coronarias significativas ni placas complicadas. Solo en una serie de 5 pacientes se encontró con el IVUS una placa aterosclerosa complicada en DA media. La ventriculografía izquierda permite observar el apical ballooning que se visualizaba en el eco. Se ha descrito el ballooning mesoventricular que respeta los segmentos apicales y basales.

En algunos casos, con RMN, se han observado también anomalias segmentarias de la contractilidad del ventrículo derecho. Esporádicamente, en las secuencias T2 se han detectado aumentos focales de la señal en distintos segmentos del VI indicativos de edema. No es habitual observar imágenes de realce tardío con gadolinio y cuando las hay son poco extensas y de distribución endocárdica (en la miocarditis aguda son extensas y de origen en el epicardio).

En muchos casos se han detectado defectos de captación del Talio 201 en la región apical. También se ha detectado menor acumulación de 123I-MIBG en la región hipoquinética y deterioro del metabolismo miocárdico de los ácidos grasos en esa región.

La biopsia endomiocárdica revela injuria del miocito (vacuolas, alteraciones mitocondriales...) y leve aumento del tejido conectivo.

Se han aventurado varias hipótesis patogénicas: vasoespasmo multivaso de arterias coronarias epicárdicas, disfunción o espasmo de la microvasculatura coronaria, alteración del metabolismo miocárdico de los ácidos grasos, obstrucción transitoria a nivel del tracto de salida VI y disfunción miocárdica (aturdimiento) inducida por catecolaminas.

El diagnóstico de este síndrome requiere la ausencia de traumatismo craneoencefálico grave reciente, hemorragia intracraneal, feocromocitoma, miocarditis aguda y miocardiopatía hipertrófica.

No hay terapia establecida. A estos pacientes se les suele tratar inicialmente de manera similar a como se trata a los pacientes con síndrome coronario agudo. Si se sospecha este cuadro se impone un diagnóstico invasivo inmediato con coronariografía. Las complicaciones del tipo del edema agudo de pulmón, shock cardiogénico y arritmias ventriculares graves se tratan en la forma habitual. Se deben usar con precaución las catecolaminas iv porque pueden agravar la situación clínica, especialmente en pacientes con gradiente obstructivo intraventricular en el eco. En el paciente estable se debe administrar un ansiolítico y un betabloqueante, que además puede ser efectivo en prevenir las recurrencias (que se han descrito en el 2.7-8.0% de los casos). En la fase aguda, para prevenir la trombosis mural VI mientras persiste la aquinesia apical, debe administrarse una heparina de bajo peso molecular.

El pronóstico global de este síndrome suele ser favorable. La mortalidad intrahospitalaria oscila entre el 0% y el 8% según las series.

BENZNIDAZOL

Argentina se convierte en el segundo productor mundial del principal medicamento para el Chagas
MSF felicita a la Fundación Mundo Sano por impulsar la producción de benznidazol, mientras pide a los gobiernos de los países endémicos que continúen sus esfuerzos para dar atención a los pacientes afectados y que se inviertan recursos en la investigación de nuevas alternativas de tratamiento.
Médicos Sin Fronteras (MSF) celebra el comienzo de la producción de benznidazol en Argentina, anunciado ayer por la Fundación Mundo Sano junto al Ministerio de Salud nacional  durante un evento en Buenos Aires. Se trata del principal fármaco para el tratamiento del Chagas, una enfermedad endémica en América Latina que, según estimaciones, afecta a entre 8 y 10 millones de personas. Hasta ahora se contaba con un solo productor de benznidazol a nivel mundial, un laboratorio brasileño que ha encontrado dificultades recientemente para asegurar el suministro. En ocasión de este anuncio, MSF reitera su llamamiento a los gobiernos de los países endémicos a que prioricen el acceso al diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad por parte de las personas afectadas, tanto adultos como niños.

Por el momento, los programas de Chagas de todo el continente dependen exclusivamente de un solo laboratorio farmacéutico que produce los comprimidos de benznidazol, el laboratorio público brasileño LAFEPE (Laboratorio Farmacêutico do Estado de Pernambuco). Ahora la fundación de origen argentino Mundo Sano, junto al grupo farmacéutico Chemo, ha desarrollado una nueva versión genérica del fármaco, que será manufacturado por el laboratorio argentino Elea con el nombre de Abarax, en tabletas de 100 y 50 mg. Si bien en esta etapa el producto solo estará disponible en Argentina, la compañía ha expresado interés en registrarlo en otros países. Además, aún cuando en un principio el medicamento fue registrado solo para atender casos agudos, recientemente se ha comunicado que también estará disponible para casos crónicos.

“Contar con un segundo productor del fármaco es sin duda una muy buena noticia, y felicitamos a la Fundación Mundo Sano por llevar adelante esta iniciativa”, señala Gemma Ortiz, referente de Enfermedades Olvidadas de MSF. “Sin embargo, todavía falta contar con más precisiones sobre su eventual disponibilidad en el resto de América Latina, el precio al que será comercializado, los volúmenes de producción proyectados y el tipo de colaboración que se planea establecer con LAFEPE y la Organización Panamericana de la Salud”.

El suministro no está del todo asegurado
Este anuncio llega en un momento en que la cadena de producción del benznidazol aún se encuentra en un estado de vulnerabilidad. En octubre de 2011, la escasez del fármaco y la amenaza de ruptura de stocks –entre otros factores, por una falta de planificación para la nueva producción por parte del Ministerio de Salud brasileño, el único proveedor a nivel mundial– obligó a MSF a suspender la apertura de nuevos proyectos de Chagas en Bolivia y a reducir durante un cierto período de tiempo la realización de pruebas diagnósticas en Paraguay. Asimismo, otras organizaciones y programas gubernamentales que proporcionan tratamiento del Chagas también se han visto afectados y, a día de hoy, el suministro no está asegurado en varios países.

Frente a la protesta internacional y las acciones emprendidas por MSF, el Ministerio de Salud de Brasil se comprometió públicamente a acelerar la producción y validación del medicamento, así como a poner en marcha otras acciones de regulación necesarias. Hasta que no haya más información sobre los planes de la Fundación Mundo Sano y del Grupo Chemo en cuanto a las posibilidades de suministrar el fármaco fuera de Argentina, LAFEPE continúa siendo el único productor para el resto de América Latina.

Una enfermedad olvidada
Durante décadas, los enfermos de Chagas han sido completamente olvidados. MSF, que trabaja en proyectos de lucha contra esta enfermedad desde 1999, y que actualmente desarrolla actividades en Bolivia y Paraguay, dos de los países con mayor prevalencia, ha logrado demostrar que el tratamiento es posible y seguro, tanto en la fase aguda como en la crónica, si se acompaña del seguimiento médico adecuado. MSF viene abogando desde hace años por la priorización del diagnóstico y tratamiento de los enfermos.

La demanda de tratamiento ha aumentado significativamente, ya que ahora se trata a los adultos al igual que a los niños. Hasta hace unos años se pensaba que el tratamiento solo era efectivo en la fase aguda de la enfermedad (hasta tres meses después del inicio de la infección) y en estadios muy tempranos de la fase crónica. No obstante, los resultados de estudios recientes demuestran que el tratamiento con benznidazol también puede ser efectivo en la fase crónica. También se ha probado que los efectos secundarios de la medicación, más comunes en adultos, son manejables y que, bajo supervisión, el tratamiento es factible incluso a nivel de atención primaria de salud. En los últimos años, la Organización Mundial de la Salud y la Organización Panamericana de la Salud han promovido activamente la integración del diagnóstico y tratamiento del Chagas en los niveles de atención primaria.

“Si bien en este contexto el anuncio de la aparición de un nuevo proveedor de benznidazol es alentador, no se debe perder de vista la necesidad de dedicar un mayor esfuerzo a la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos”, dice Gemma Ortiz. Tanto el benznidazol como el nifurtimox –los únicos medicamentos existentes para tratar la enfermedad– fueron desarrollados hace más de 40 años y, si bien son manejables bajo supervisión médica, pueden presentar efectos adversos.